FRISSÍTVE! A CMDh gyakorlati útmutatása az eljárások kezelésének megkönnyítése érdekében a COVID-19 járvány idején - 2020.06.16.
Jelen dokumentumot a CMDh, az EC/EMA/HMA „Felhívás a kérelmezőknek: Kérdések és válaszok az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel kapcsolatos szabályozási elvárásokról a COVID-19 járvány idején” dokumentummal összhangban és azt kiegészítve készítette. Az útmutató további magyarázatokat és gyakorlati tanácsokat kíván nyújtani arra vonatkozóan, hogy a „Felhívásban” foglalt rendelkezéseket hogyan kell alkalmazni és végrehajtani MRP/DCP termékek esetén.
1. A határidő betartása érdekében megújítási kérelmet kell benyújtanunk. A COVID-19 helyzet miatt azonban nem tudjuk időben elkészíteni a teljes dokumentációt. Benyújthatjuk-e később a kérelmet?
Kérjük a forgalomba hozatali engedély jogosultakat, hogy a megújítási kérelmeket időben nyújtsák be. A fenti helyzetben a jogszabályban meghatározott határidő betartása érdekében azonban elfogadható, hogy csak a kérelem adatlapját (mellékletek nélkül) és a kísérőlevelet nyújtják be az RMS-hez és a CMS-ekhez. A kísérőlevélben jelezni kell, hogy a COVID-19 világjárvány következtében a teljes dosszié csak később áll majd rendelkezésre, azonban azt a lehető leghamarabb, de legkésőbb 6 hónapon belül be fogják nyújtani. A forgalomba hozatali engedély jogosultnak a szokásos benyújtási útvonalat kell használni a CESP-n keresztül, eCTD-formátumban. Az RMS feladata, hogy az eljárást a CTS rendszerbe bevezesse, valamint a megjegyzés mezőben a CMS-eket tájékoztassa arról, hogy az eljárás a COVID-19 miatt csak késve indul.
Amikor a teljes megújítási kérelem a CESP-n keresztül egy új eCTD szekvenciaként benyújtásra kerül, a kérelmezőnek a kísérőlevélben jelezni kell, hogy a COVID-19 miatt korábban egy hiányos kérelmet nyújtott be.
2. A Covid-19 világjárvány befolyásolja a forgalomba hozatali engedélyezési kérelmek, vagy az engedélyezés utáni eljárások értékelési határidejét?
A COVID-19 világjárvány szempontjából kritikusnak tekintett, vagy ahhoz közvetlenül kapcsolódó gyógyszerek esetében az engedélyezési eljárások elsőbbséget élveznek és gyorsabbak lesznek.
Más termékek vonatkozásában azonban, amennyiben ez a kérelmező és/vagy az RMS/ CMS érdeke, az RMS a CMS-ekkel egyetértésben határozhat úgy, hogy késlelteti az eljárás indítását vagy újraindítását.
Ezen kívül a CMDh megállapodott abban, hogy kivételesen a DCP/MRP/RUP engedélyezési eljárások, valamint az engedélyek megújítása, illetve II-es típusú módosítása esetén – ha az RMS-nél jelentkezik a COVID-19 miatti váratlan kapacitáshiány, vagy a kérelmező nem tudja a válaszokat a megfelelő határidőre benyújtani a COVID-19 járvány miatt – elfogadható az eljárás időrendjének ún. "befagyasztása" (az eljárást egyazon napon tartják mindaddig, míg a válasz be nem érkezik, vagy az RMS értékelés be nem fejeződik), vagy az ún. „visszatekerése” (az eljárás menetét az RMS visszaállítja a validációs szakaszba, vagy a clock stop-ba, majd a clock stop során benyújtott válaszokat a szokásos időkeretnek megfelelően kezeli). A kérelmezőnek megfelelő időben értesíteni kell az RMS-t az eljárás szükséges megszakításáról és az indokolásban jeleznie kell, hogy a világjárvány miatt nem tudja benyújtani a szükséges válaszokat. A "befagyasztás" lehetőségét röviddel a lezárás előtt álló eljárások esetében lehet majd alkalmazni, míg a „visszatekerést” akár az eljárás indítása, akár az újraindítása után azonnal, de még a 120. nap előtt.
Ezekben az esetekben a Kérelmezőnek, illetve a forgalomba hozatali engedély jogosultnak és az RMS-nek egyeztetnie kell a szükséges lépésekről, majd az RMS dönt arról, hogy mi a legmegfelelőbb megoldás az adott helyzetben.
Az RMS e-mailben értesíti a Kérelmezőt, ill. forgalomba hozatali engedély jogosultat és a CMS-eket a határidők megváltozásáról. Az RMS ennek megfelelően frissíti a CTS-t, és a megjegyzés mezőben jelzi a módosított határidőt.
3. Bevonható-e új CMS egy folyamatban levő eljárásba a COVID-19 miatt fellépő ellátási problémák és hiányhelyzetek kezelése érdekében?
A CMDh már nyilvánosságra hozta az ilyen esetekre vonatkozó, elfogadott álláspontját, amelyet az alábbi linken érhetnek el:
Amennyiben az új CMS bevonásával kapcsolatosan olyan kérdés merül fel, melyet az említett dokumentum nem tárgyal, úgy a Kérelmező, az RMS és az új CMS bevonásával kell egyeztetni erről.
4. A Felhívás a Kérelmezőknek dokumentum lehetőséget ad egy ún. kivételes változáskezelési eljárás (ECMP - Exceptional Change Management Process) kezdeményezésére annak érdekében, hogy új kiindulási anyag, reagens, hatóanyag-, köztitermék-, vagy késztermékgyártó, illetve csomagoló, beszállító, vagy minőségellenőrzést végző helyet lehessen bevezetni a módosítás előzetes benyújtása nélkül. Hogyan alkalmazhatjuk ezt az eljárást, és kivel kell felvennünk a kapcsolatot ennek érdekében? (FRISSÍTVE)
Az ECMP csak olyan termékek esetén alkalmazható, amelyek kulcsfontosságúak a COVID-19 betegek kezelésében. Erre vonatkozóan e-mail értesítést kell küldeni az RMS-nek az eredeti CMDh dokumentum mellékletében megadott megfelelő e-mail címet használva. Az e-mail címzésében az eljárás szám (pl. NL/H/nnnn/001) mellett fel kell tüntetni a „COVID-19, ECMP” megjelölést is, a kérelemnek pedig tartalmaznia kell a Felhívás a Kérelmezőknek dokumentumban előírt kötelezettségvállalásokkal kapcsolatos valamennyi nyilatkozatot.
Az ECMP kérelem első lépéseként a forgalomba hozatali engedély jogosultnak meg kell adnia az érintett készítmény nevét, a nemzetközi eljárásszámot és a CMS-eket (amennyiben vannak), továbbá egy összegző leírást az implementálni kívánt módosításokról a CMDh által készített templáton. (MEGJEGYZÉS: a beszállítók, gyártó- és vizsgálóhelyek módosításaitól eltérő módosítások nem tartoznak az ECMP hatálya alá.) Az RMS ezt követően értékeli a bejelentést, hogy a megjelölt módosítások megfelelnek-e az ECMP hatályának, illetve szükség esetén egyeztet a CMS-ekkel, hogy megbizonyosodjon arról, valóban kulcsfontosságú-e az említett termék a COVID-19 betegek számára.
Az eljárás második lépéseként az RMS dönt arról, hogy az ECMP alkalmazására irányuló kérelem elfogadható-e, vagy sem, majd 2 munkanapon belül megküldi a megfelelő választ a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, illetve másolatban a CMS-eknek az MRVE postafiókon keresztül. Abban az esetben, ha az ECMP-re vonatkozó kérelem invalid, mert olyan módosításra vonatkozik, amely nem tartozik az ECMP hatálya alá (lásd az 5. kérdést), az RMS haladéktalanul visszautasíthatja azt a CMS-ek megkérdezése nélkül. Amennyiben nem érkezik válasz az RMS-től 2 munkanapon belül, a forgalomba hozatali engedély jogosult a kérelmét elfogadottnak tekintheti.
Az eljárás harmadik lépéseként a forgalomba hozatali engedély jogosultnak tájékoztatnia kell az RMS-t és a CMS-eket az ECMP beadványban kérelmezett módosítások implementálását követő 48 órán belül a bevezetett változásokról egy, a módosításokat röviden összefoglaló dokumentum benyújtásával. Abban az esetben, ha egy új hatóanyaggyártó bevezetésére vonatkozik az eljárás, a forgalomba hozatali engedély jogosultnak meg kell adnia a gyártó pontos nevét és címét is, valamint ASMF esetén az ASMF számát és verzióját, illetve CEP bizonylattal rendelkező hatóanyagok esetén a CEP számát. Ezeket a tájékoztatásokat is az eredeti CMDh dokumentum mellékletében található e-mail címekre kell elküldeni. Szükség esetén, az implementálást követően az RMS bármikor kérheti további dokumentumok benyújtását. Az ECMP hatálya alá nem tartozó módosítások bevezetése esetén módosítási kérelem benyújtása szükséges.
Az eljárás negyedik lépéseként, amint a válsághelyzet megoldódik, de legkésőbb a változás implementálását követő 6 hónapon belül a megfelelő módosítási kérelmeket be kell nyújtani az RMS-hez és valamennyi érintett CMS-hez. Amennyiben a Felhívás a Kérelmezőknek című dokumentumban előírt kötelezettségvállalások nem teljesülnek, vagy bármilyen, a gyógyszer minőségét érintő probléma merül fel, a jóváhagyott ECMP azonnal érvényét veszti.
Centrális engedéllyel rendelkező gyógyszerek esetében a bejelentéseket az EMA-hoz kell benyújtani.
5. Szeretném az ECMP-t alkalmazni, hogy gyorsan bevezethessek egy új hatóanyag-, vagy késztermékgyártót, de a megfelelő specifikáció módosítására is szükség van ahhoz, hogy az új helyen gyártott hatóanyagra vagy késztermékre is megfelelő legyen. Ebben az esetben is alkalmazható az ECMP?
Nem, az ECMP hatálya csak a kiindulási anyagok, reagensek, hatóanyagok, köztitermékek, késztermékgyártók, vagy beszállítók, illetve minőségellenőrző helyek olyan változtatására terjed ki, amelyek nem vonják maguk után a forgalomba hozatali engedélyben meghatározott minőségi követelmények és ellenőrzési módszerekben történőváltozását.
A Felhívás a Kérelmezőknek című dokumentum 3.1 pontja értelmében, amennyiben szükséges a hatóanyag, illetve a késztermék specifikációjának, vagy a forgalomba hozatali engedélyben előírt gyógyszerminőségi és minőségellenőrzési követelményeknek a módosítása, a forgalomba hozatali engedély jogosultnak, az 1234/2008/EK bizottsági rendeletben foglaltaknak megfelelően, módosítási kérelmet kell benyújtania. Az ilyen módosítások elsőbbséget élvezhetnek, amire vonatkozóan a 8. kérdés tér ki részletesen.
6. Egy COVID-19 betegek számára kulcsfontosságú, engedéllyel rendelkező gyógyszer vonatkozásában a hiányhelyzet elkerülése érdekében teljes, vagy részleges engedményt szeretnék kérni bizonyos címkézési és csomagolási előírások alól. Mit kell tennem?
A járvány idején kórházi használatra szánt gyógyszerek esetében a CMDh megállapodott az ilyen kérések rugalmas kezelésében.
A forgalomba hozatali engedély jogosultnak ilyen esetben az érintett nemzeti hatóság(ok)nak kell egy e-mailt küldeni, melynek tárgyában az eljárásszámon kívül a COVID-19 jelzést is fel kell tüntetni. Az ilyen jellegű döntéseket a hatóságok nemzeti hatáskörben hozzák meg, így előfordulhat, hogy az egyes nemzeti hatóságok eltérően kezelik ezeket a kérelmeket. A nemzeti hatóságok által meghatározott eljárásrendet kell figyelembe venni. (További információért lásd az eredeti CMDh dokumentum mellékletében feltüntetett nemzeti honlapokat.)
7. Egy nemzeti/MRP/DCP engedéllyel rendelkező, a COVID-19 betegek számára kulcsfontosságú készítményem forgalomba hozatali engedélyéhez szeretnék gyorsított eljárással egy CMS-t hozzáadni. Hogyan kell ezt kérelmeznem?
A CMDh megállapodott abban, hogy lehetőséget ad gyorsított MRP/RUP eljárásokra rövidített határidőkkel (rövidített timetable), vagy akár 0 napos eljárásra, amely a validációt követően azonnal elfogadásra kerül. A megfelelő eljárás kiválasztása a gyógyszer fontosságától, illetve az RMS és a majdani CMS döntésétől függ. A forgalomba hozatali engedély jogosultnak először a majdani CMS-sel kapcsolatba kell lépni, hogy a gyorsított eljárásban megegyezzenek. Ezt követően a forgalomba hozatali engedély jogosultnak nyilatkozni kell, hogy készen áll a terméket az engedély kézhezvételét követően forgalomba hozni. A CMS-sel való megállapodás után a forgalomba hozatali engedély jogosultnak fel kell vennie a kapcsolatot az RMS-sel, és kérelmeznie kell a gyorsított, vagy 0 napos MRP/RUP eljárást. A rendelkezésre álló adatok figyelembevételével, mindkét esetben a CMS-nek el kell fogadni a tervezett határidőket. Annak érdekében, hogy a kulcsfontosságú gyógyszerekből az ellátást biztosítani lehessen, kivételesen elfogadható, hogy az MRP/RUP eljárásokat megelőző kötelező dokumentáció-frissítés helyett a Kérelmező kötelezettséget vállaljon arra vonatkozóan, hogy azokat az eljárás végét követő 3 hónapon belül, módosítási eljárások formájában benyújtja. A további részleteket egyedileg kell tisztázni esetenként az RMS-sel és a CMS-ekkel. Minden gyorsított MRP/RUP eljárásra vonatkozó kérelmet e-mailben kell jelezni az RMS-nek és a CMS-eknek az eredeti CMDh dokumentum mellékletében szereplő e-mail címeken. A tárgysorban az eljárásszám mellett fel kell tüntetni a „COVID-19 expedited MRP/RUP” megjelölést is. Továbbá mindent, amiben a forgalomba hozatali engedély jogosultja és az érintett tagállam előzetesen megállapodott, a beadólevélben egyértelműen jelezni kell.
8. Benyújtás előtt áll, vagy már folyamatban van egy sürgős módosítás, amely a COVID-19 betegek számára kulcsfontosságú gyógyszerkészítményre vonatkozik. Van-e arra lehetőség, hogy az ilyen módosítások elfogadása gyorsabb legyen?
Az 1234/2008/EK irányelvvel összhangban és a CMDh módosításokra vonatkozó iránymutatása (CMDh Best Practice Guide for Variations) alapján, szükség esetén lehetőség van a módosítási eljárások rövidítésére. Olyan módosítások esetében, amelyek a Felhívás a Kérelmezőknek dokumentum 3. pontjában nincsenek felsorolva, a forgalomba hozatali engedély jogosultnak e-mailen fel kell vennie a kapcsolatot az RMS-sel. Az e-mail címzésében az eljárás szám mellett szerepeljen a “COVID-19 – shortened variation TT” megjelölés is. A bejelentésben megfelelően indokolni kell, hogy miért szeretné a Kérelmező a határidők rövidítését. Az RMS a CMS-ekkel egyetértésben legkésőbb 4 munkanapon belül dönt a kérelemről. Amennyiben bármilyen előzetes megállapodás született a rövidített határidőkkel kapcsolatban, azt a beadólevélben is és a “background/scope” részben is jelezni kell, mint “accelerated timetable”. A rövidített határidőkre vonatkozó kérelmek csak a II és az IB típusú módosítások esetében értelmezhetők, hiszen az IA típusú módosításokat a forgalomba hozatali engedély jogosultja a bejelentést megelőzően már implementálhatja. A határidőket az RMS a CMS-ekkel együtt határozza meg a helyzet sürgősségét mérlegelve. Egy II típusú módosítás például rövidebb lehet, mint a 30 napos eljárás.
9. COVID-19 betegek számára kulcsfontosságú gyógyszerkészítményre vonatkozó sürgős módosítások esetében lehet-e a csoportosítási lehetőségeket rugalmasabban kezelni?
Igen, ebben a kivételes helyzetben a csoportosítási lehetőségek rugalmasabb kezelése elfogadható. Az ilyen jellegű kérdéseket előzetesen egyeztetni kell az RMS-sel.
10. Elfogadható-e a QP nyilatkozat benyújtásának meghatározott időre történő elhalasztása módosítási, vagy új forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó kérelem esetén, amennyiben a forgalomba hozatali engedély jogosult, vagy a QP igazolni tudja a GMP megfelelőséget (például a EudraGMP adatbázisban megtalálható érvényes GMP bizonylattal)? (FRISSÍTVE)
Nem, ez nem elfogadható. A QP nyilatkozatot minden esetben szükséges benyújtani, bár kivételes körülmények között elfogadható, hogy a QP ezt a nyilatkozatot távoli értékelés, illetve a gyártási tétel távoli bizonylatolása alapján állítja ki. (Lásd az EC/EMA/HMA Felhívás a Kérelmezőknek címűdokumentumának 2.2 és 2.4 pontját)
11. Elfogadják-e kivételesen a hatóságok a dokumentumokon alapuló QP nyilatkozatot a gyártóhelyen végzett audit helyett egy olyan kötelezettségvállalással, hogy a QP elvégzi a gyártóhelyi auditot, amint a COVID-19 járványhelyzet azt lehetővé teszi? (FRISSÍTVE)
Lásd az EC/EMA/HMA Felhívás a Kérelmezőknek című dokumentumát.
12. Amennyiben egy, az EU-ban nem elérhető gyógyszer kulcsfontosságú lenne a COVID-19 betegek kezelésére, lehetséges-e egy harmadik országbeli forgalomba hozatali engedélyen alapuló MRP eljárást kezdeményezni?
Nem, harmadik országbeli forgalomba hozatali engedély alapján nem lehet MRP eljárást kezdeményezni. Mindazonáltal az ilyen készítmény behozatala (import) lehetséges. Az import feltételeit előzetesen az adott nemzeti hatósággal kell egyeztetni.
13. Egy gyógyszer kulcsfontosságú lenne az EU-ban a COVID-19 betegek kezelésére, és egy generikus gyártó rendelkezik ilyen termékkel, melyet rövidített eljárással engedélyeztetne, azonban nem áll rendelkezésre megfelelő európai referens termék. Van-e arra lehetőség, hogy harmadik országbeli referens termékre hivatkozva nyújtsanak be generikus kérelmet?
Nem, harmadik országbeli referens termékre hivatkozó generikus beadvány nem fogadható el az EU-ban. Mindazonáltal az ilyen készítmény behozatala (import) lehetséges. Az import feltételeit előzetesen az adott nemzeti hatósággal kell egyeztetni.
