A szartán típusú (angiotensin-II receptorblokkoló) vérnyomáscsökkentők gyártói kötelesek felülvizsgálni gyártási folyamataikat annak érdekében, hogy a nitrózaminszennyeződés keletkezésének lehetőségét kizárják.
A szükségesnek ítélt változtatások végrehajtására átmeneti időszak áll majd rendelkezésre, amely alatt a készítmények nitrózaminszennyeződésének koncentrációját egy szigorú, csak átmenetileg elfogadott határérték alatt kell tartani. Ezt követően minden érintett gyártónak igazolnia kell, hogy az általa előállított szartán típusú készítményben nem mutatható ki nitrózaminszennyeződés. Ellenkező esetben a készítmény a továbbiakban nem lesz forgalmazható az Európai Unióban.
A fenti ajánlások az EMA által végzett felülvizsgálat nyomán születtek, amely során a szakértők áttekintették az N-nitrózo-dimetilamin (NDMA) és N-nitrózo-dietilamin (NDEA) vegyületeket, amelyek a potenciális humán karcinogének közé tartoznak (daganatos elváltozás kialakulását okozhatják) és egyes szartán típusú vérnyomáscsökkentő készítményekben kimutathatók.
A vizsgált készítmények túlnyomó többségében egyáltalán nem, vagy csak minimális mennyiségben voltak jelen e szennyezőanyagok.
A felülvizsgálat keretében az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) szakértői megbecsülték, mekkora lehet a szóban forgó szennyezőanyagokkal összefüggő maximális daganatkockázat. Megállapításuk szerint azok körében, akik a Zhejiang Huahai által gyártott valszartánt, azaz a kérdéses szennyezőanyagokat a legnagyobb mennyiségben tartalmazó készítményeket szedték, a maximális napi adag (320 mg) 6 éven át tartó, alkalmazása mellett 100000 beteg közül 22-nél alakulhat ki élete során daganatos betegség az NDMA-expozíció következtében. Ugyanezen készítmények NDEA-tartalma 100000 fős betegpopulációban plusz 8 daganatos betegség kialakulásáért lehet felelős azok körében, akik a legnagyobb napi adagban 4 éven keresztül szedték a gyógyszert.[1]
A becsült daganatkockázatot állatkísérletes adatok extrapolálásával számították ki. Ez a rizikó elenyésző az EU lakosságára jellemző, élettartamra vetített daganatkockázathoz viszonyítva.
Hogyan kerülhettek a szennyezőanyagok a szartán-készítményekbe?
2018 júniusáig sem az NDMA, sem az NDEA nem szerepelt a szartán típusú vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ismert szennyeződései körében, ezért a rutin minőségellenőrzések során nem is vizsgálták jelenlétüket.
Ma már tudjuk, hogy ezek a szennyezőanyagok a tetrazol-gyűrűt tartalmazó szartán-vegyületek előállítása során képződhetnek meghatározott gyártási körülmények között, illetve bizonyos oldószerek, reagensek és egyéb alapanyagok felhasználásakor. Néhány esetben a szennyező a gyártás során használt szennyezett eszközökkel vagy reagensekkel került akaratlanul gyógyszer alapanyagba.
A gyártók mostantól kötelesek minden óvintézkedést megtenni a nevezett szennyezőanyagok készítménybeli jelenlétének kizárására, és minden általuk gyártott szartán-készítményt szigorúan ellenőrizniük kell.
Minőségellenőrzés az átmeneti időszak alatt és után
Bár a végső cél az, hogy a szartán típusú vérnyomáscsökkentő készítményekben egyáltalán ne legyen kimutatható mennyiségű nitrózaminszennyeződés, ehhez a gyártási folyamatokat módosítani szükséges. A gyártóknak átmeneti időszak áll rendelkezésre, amely alatt az NDMA és az NDEA szennyezők mennyiségére vonatkozó, még elfogadható határértékeket a szakértők a nemzetközi iránymutatásokkal összhangban határozták meg.[2]
Azok a gyógyszerkészítmények, amelyek bármelyik nevezett szennyezőanyagot a megadott határértéknél nagyobb koncentrációban tartalmazzák, illetve azok, amelyekben a két vegyület együttesen van jelen (bármilyen mennyiségben), nem kerülhetnek forgalomba az Európai Unióban.
A határértékeket állatkísérletes adatokból extrapolálták: eszerint az NDMA esetében 96,0 ng, míg az NDEA esetében 26,5 ng a napi bevitel megengedett legnagyobb mennyisége. Ha ezeket az értékeket elosztjuk az egyes hatóanyagok legnagyobb napi adagjával, megkapjuk a szennyezőanyag készítménybeli koncentrációjának felső határértékét ppm (parts per million) egységben (1. táblázat).
A 2 évre tervezett átmeneti időszak alatt a gyártóknak lehetőségük nyílik a gyártási folyamatok szükséges módosításait elvégezni, valamint nagy érzékenységű analitikai vizsgálati módszereket kifejleszteni és bevezetni a szóban forgó szennyezőanyagok kimutatására.
Az átmeneti időszak lejárta után a gyártóknak teljesen ki kell zárni az NDEA és az NDMA szennyezők jelenlétét, azaz a jelenleg megadottnál jelentősen kisebb (<0,03 ppm) mennyiségben sem lesz megengedett a szennyezők jelenléte a gyógyszerkészítményekben.
1. táblázatAz NDMA és az NDEA szennyezőanyagok átmenetileg elfogadott határértékei a sartan típusú vérnyomáscsökkentő készítményekben
|
NDMA |
NDEA |
|||
|
Hatóanyag (maximális napi adag) |
A napi bevitel felső határa (ng) |
Készítménybeli koncentráció felső határértéke (ppm) |
A napi bevitel felső határa (ng) |
Készítménybeli koncentráció felső határértéke (ppm) |
|
Candeszartán (32 mg) |
96,0 |
3,000 |
26,5 |
0,820 |
|
Irbeszartán (300 mg) |
96,0 |
0,320 |
26,5 |
0,088 |
|
Loszartán (150 mg) |
96,0 |
0,640 |
26,5 |
0,177 |
|
Olmeszartán (40 mg) |
96,0 |
2,400 |
26,5 |
0,663 |
|
Valszartán (320 mg) |
96,0 |
0,300 |
26,5 |
0,082 |
A vizsgálatok folytatódnak
Az EMA és a nemzeti gyógyszerhatóságok továbbra is vizsgálják, előfordulnak-e esetlegesen más nitrózamin típusú szennyeződések – például N-nitrózo-etil-izopropilamin (EIPNA), N-nitrózo-diizopropilamin (DIPNA) vagy N-nitrózo-N-metilamino-vajsav (NMBA) – a gyógyszerkészítményekben.
A felülvizsgálat tanulságaként az Európai Unió javítani fogja a gyógyszerkészítményekben jelenlévő szennyezőanyagok kimutatását, azonosítását és kezelését.
Az NDMA- és NDEA-gyógyszerszennyeződések kezelésére vonatkozó javaslatát az EMA megküldte az Európai Bizottságnak, amely minden tagállamra nézve jogilag kötelező érvényű határozatot bocsát ki. A felülvizsgálat további részleteit tartalmazó értékelő jelentés rövidesen elérhető lesz az EMA honlapján.
További információk a betegek számára
· Rendkívül kicsi annak a kockázata, hogy a szartán-típusú vérnyomáscsökkentő gyógyszerek némelyikében kimutatott nitrózaminszennyeződések – az adott mennyiségben – embernél daganatos betegséget idéznének elő.
· Azóta, hogy egyes szartán típusú vérnyomáscsökkentő gyógyszerekben először felfedezték a szóban forgó szennyezőanyagokat, az Európai Unió tagországainak gyógyszerhatóságai minden tőlük telhetőt megtesznek a betegek egészségének védelme érdekében. A minőségellenőrző vizsgálatok nyomán több gyógyszert visszahívtak a patikákból, és betiltották forgalmazásukat az Európai Unióban.
· Az EMA jelenleg azon dolgozik, hogy a szóban forgó szennyezőanyagok a jövőben ne kerülhessenek bele a szartán-típusú vérnyomáscsökkentő készítményekbe.
· Szigorú minőségellenőrzési rendszert vezettek be annak érdekében, hogy a szartán típusú vérnyomáscsökkentők kellően biztonságosak legyenek.
· A hatóság nyomatékosan kéri, hogy a betegek semmiképp ne hagyják abba a szartán hatóanyagú gyógyszerek szedését anélkül, hogy konzultálnának kezelőorvosukkal!
A hatóság kéri a betegeket, hogy az aktuálisan vagy korábban szedett gyógyszerekkel kapcsolatban felmerülő kérdéseikkel forduljanak kezelőorvosukhoz vagy gyógyszerészükhöz, illetve lépjenek kapcsolatba az NNGYK-val az alábbi elérhetőségeken:
E-mail: nngyk@nngyk.gov.hu, informacio@nngyk.gov.hu
További információk az egészségügyi szakemberek számára
· A nitrózaminok állatkísérletben erős karcinogének, és potenciálisan a humán szervezetben is előidézhetnek malignus elváltozásokat.
· Ezek a szennyezőanyagok a tetrazol-gyűrűt tartalmazó szartán-vegyületek előállítása során képződnek bizonyos gyártási körülmények között, illetve szennyezett alapanyagok felhasználásakor.
· Az NDMA dimetilaminból (DMA) képződik nitritek jelenlétében, többnyire savas közegben. Az NDEA hasonlóan keletkezik dietilaminból (DEA).
· Szigorú minőségellenőrzési rendszert vezettek be annak érdekében, hogy a szartán-típusú vérnyomáscsökkentők kellően biztonságosak legyenek.
· Az NNGYK haladéktalanul értesíti a szakembereket, ha újabb gyógyszervisszahívás vagy bármilyen biztonsági óvintézkedés bevezetése válna szükségessé.
· A szartán-készítmények gyártói kötelesek felülvizsgálni gyártási folyamataikat annak érdekében, hogy kiküszöböljék a nitrózaminszennyeződés lehetőségét.
További információk a gyógyszerről
A felülvizsgálat a szartan-típusú (angiotensin-II receptorgátló) hatóanyagot – candeszartánt, irbeszartánt, loszartánt, olmeszartánt, illetve valszartánt – tartalmazó vérnyomáscsökkentőket érinti.
A felsorolt hatóanyagok közös szerkezeti eleme a tetrazol-gyűrű, amelynek szintézise során nitrózaminok képződhetnek. A felülvizsgálati eljárás nem terjedt ki a gyógyszercsoport azon képviselőire, amelyek nem tartalmaznak tetrazol-gyűrűt (azilszartán, eproszartán, telmiszartán).
A szartán-típusú vérnyomáscsökkentők a hipertónia (magasvérnyomás-betegség), valamint a szív- és a vesebetegségek bizonyos formáinak kezelésére szolgálnak. Hatásukat az erek összehúzódásáért és a következményes vérnyomás emelkedésért felelős hormon, az angiotenzin-II receptorhoz történő kötődésének gátlása útján fejtik ki.
További információk a felülvizsgálati eljárásról
A valszartán hatóanyagú gyógyszerkészítmények felülvizsgálata az Európai Bizottság kezdeményezésére indult 2018. július 5-én, összhangban a 2001/83/EK irányelv 31. cikkével. 2018. szeptember 20-án a felülvizsgálatot a candeszartan, irbesartan, losartan és olmeszartán hatóanyagú készítményekre is kiterjesztették.
A felülvizsgálatot az EMA Emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) végezte A CHMP véleményét megküldik az Európai Bizottságnak, amely az EU minden tagállamára érvényes, jogilag kötelező érvényű határozatot bocsát ki.
Az eredeti közlemény itt olvasható:
[1] A 6, illetve 4 év az az időtartam, ami alatt feltehetően jelen volt az NDMA, illetve NDEA szennyeződés a Zhejiang Huahai által gyógyszeralapanyagként gyárott valsartanban.
[2] ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use) irányelv: M7(R1)
