Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSUR)

Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) által fejlesztett PSUR Tárház (PSUR Repository) használata 2016. június 13-tól kötelezővé vált az Európai Unióban. A PSUR Tárház a PSUR-ok, a hatóságok által a PSUR-okról készített értékelő jelentések és tagállami hozzászólások, valamint az értékelő folyamat végső következtetéseinek központi tárolására szolgál. A PSUR Tárház felállítását a 726/2004/EK rendelet 25a cikke írta elő.

Az alábbiakban kérdés-felelet formájában adunk útmutatást a jogosultaknak a PSUR-okkal kapcsolatos ügyintézéshez.

1. Hová kell a jogosultaknak a PSUR-okat benyújtani?

A jogosultaknak közvetlenül a PSUR Tárházba kell benyújtaniuk a PSUR-okat (kivéve a 726/2004/EK rendelet 58-as cikke alapján véleményezett beadványok) elektronikus úton az eSubmission Gateway / Web Client használatával. A nemzeti hatóságok számára nem kell a PSUR-okat benyújtani.

Felhívjuk a jogosultak figyelmét, hogy az OGYÉI nem fogadja el a PSUR beadványokat, illetve nem továbbítja azokat az EMÁ-ba. Ez minden PSUR-ra vonatkozik, beleértve azokat is, melyek kizárólag Magyarországon engedélyezett készítményekre készültek. Minden PSUR-t a PSUR Tárházba kell benyújtani.

2. Mikor kell PSUR-t benyújtani?

Minden olyan készítményre, melynek hatóanyaga szerepel az EURD (European Union Reference Dates) listán, a listán meghatározott feltételek szerint kell a PSUR-t benyújtani. A listán megtalálható a PSUR‑ok zárópontja, benyújtási határideje és a PSUR ciklusok hossza.

Azon készítmények esetén, melyek hatóanyaga nem szerepel az EURD listán, a forgalomba hozatali engedélyben rögzített feltételek szerint kell a PSUR-t elkészíteni és benyújtani, ha vannak ilyen feltételek. Amennyiben nincsenek, a standard ciklust kell követni (hathavonta, majd évente, végül háromévente).

A PSUR-ok az alábbi határidőkkel kerülnek benyújtásra:

· A maximum 12 hónapos periódust lefedő PSUR-ok esetén a PSUR zárópontjától számított 70 naptári napon belül.

· A 12 hónapnál hosszabb periódust lefedő PSUR-ok esetén a PSUR zárópontjától számított 90 naptári napon belül.

· A nemzeti hatóság által kért soron kívüli PSUR-ok benyújtási határideje az erről szóló kérelemben lesz feltüntetve, máskülönben a PSUR zárópontjától számított 90 naptári napon belül.

3. Milyen készítményekre NEM kell PSUR-t benyújtani?

A jelenlegi farmakovigilancia szabályozás értelmében a

· generikumok [2001/83/EK irányelv 10(1) cikke alapján engedélyezett],

· WEU-készítmények [10a cikk],

· hagyományos növényi gyógyszerek [16a cikk], és a

· homeopátiás készítmények [14. cikk]

felmentést kapnak a PSUR-ok benyújtása alól. Egyes hatóanyagok esetében azonban továbbra is szükséges a PSUR-ok benyújtása, ha a hatóságok úgy tartják indokoltnak, pl. mert az innovátor készítménye visszavonásra került vagy az adott hatóanyaggal kapcsolatban gyógyszerbiztonsági aggály merült fel. Az EURD lista rendelkezik arról, hogy mely hatóanyagokra vonatkozóan szükséges PSUR benyújtása a fenti kategóriák esetén is.

A PSUR Tárházba való benyújtási kötelezettség nem vonatkozik azokra a készítményekre, melyekre a 726/2004/EK rendelet 58. cikke szerint állapítottak meg tudományos véleményt. Az ilyen készítményekre érvényes PSUR benyújtási kötelezettségről az EMA honlapján tájékozódhatnak.

4. Hogyan kell a PSUR-okat benyújtani az EMA PSUR Tárházába?

A PSUR-okat eCTD (mely kötelező minden centrálisan engedélyezett készítmény esetén) vagy NeeS formátumban lehet benyújtani.

A PSUR Tárházba elektronikusan az eSubmission Gateway / Web Client használatával lehet PSUR-t benyújtani, mely regisztrációhoz kötött (self-registration functionality). További információk a regisztrációval kapcsolatban letölthetők innen.

A PSUR-ok benyújtásával kapcsolatos útmutató és oktatóanyag a PSUR Repository weblapon érhető el, mely részletes tájékoztatást tartalmaz a PSUR benyújtás egyes lépéseiről. További információ található az eSubmissions Gateway oldalon.

Minden PSUR-t egy ún. delivery file-lal együtt kell beküldeni, mely meta-adatokat tartalmaz a beadványról. Ezt a file-t a PSUR Tárház felhasználói felületén lehet létrehozni. A PSUR Repository weboldalon illetve a jogosultaknak szóló útmutatóban részletes tájékoztatás található arról, hogyan lehet létrehozni és a beadványhoz csatolni a delivery file-t.

Az EU PSUR egységes értékelési eljárás (PSUR single assessment – PSUSA) ütemezésére és részleteire vonatkozóan az EURD lista tartalmaz információkat. Az EURD lista össze van kapcsolva a PSUR Tárházzal, és csak azok a folyamatok állnak rendelkezésre a tárházban, melyek zárópontja már elérkezett. Az EURD listán feltüntetésre kerül továbbá az adott folyamatért felelős vezető tagállam/rapporteur, illetve hogy mely jogalappal engedélyezett készítmények vesznek részt a folyamatban.

Minden jogosultnak információt kell szolgáltatni az összes engedélyezett készítményéről az ún. Article 57 adatbázisban (a 726/2004/EK rendelet 57(2) cikke alapján létrehozott adatbázis). A PSUR Tárházban a készítmény kiválasztása az Article 57 adatbázis adatai alapján történik, és bármely ezzel kapcsolatban jelentkező hiba esetén először azt célszerű ellenőrizni, hogy az adott készítmény szerepel-e az Article 57 adatbázisban (XEVMPD). Lényeges, hogy az adatbázisban mindig a valóságnak megfelelő adatok szerepeljenek (pl. engedélyezés jogalapja), mert ettől függ, hogy az egyes PSUR értékelési folyamatokban mely készítmények vesznek részt.

A PSUSA folyamatokban résztvevő PSUR-okat az EMA által meghatározott formátumú kísérőlevéllel kell benyújtani, mely letölthető innen. Ez a kísérőlevél a PSUSA folyamatokon kívül eső, nemzeti PSUR‑okbenyújtása során is használható. Felhívjuk a figyelmet arra, hogy csak a felhasználói felületen keresztül kiválasztott készítmények vesznek részt az értékelési folyamatokban.

Felhívjuk a jogosultak figyelmét, hogy 2016. június 13-ától a nemzeti hatóságokhoz benyújtott PSUR‑ok semmilyen értékelési folyamatban (sem PSUSA, sem nemzeti) nem fognak részt venni, azokból automatikusan kizárásra kerülnek.

5. Hogyan kell a PSUR-okat benyújtani, ha nem működik a PSUR Tárház?

Bármilyen működési zavar esetén azonnal értesíteni kell az EMA Service Desk Portal-t.

Bármilyen rendellenes működésről az EMA értesítést tesz közzé az eSubmissions weboldalon, illetve az EMA Service Desk Portal-on. A rendszer állapotáról folyamatosan tájékoztatják a felhasználókat. Amennyiben szükséges, az EMA útmutatást ad, milyen módon történjen a dokumentumok feltöltése illetve a PSUR-ok benyújtása a működési zavar elhárításáig. A rendszer szükség esetén fogadni tudja a határidőn túli beadványokat is.

6. Hová lehet a PSUR Tárházat érintő kérdésekkel, hibabejelentéssel fordulni?

Bármilyen működési zavar esetén azonnal értesíteni kell az EMA Service Desk Portal-t.

A PSUR Tárház működésének módosítására vonatkozó javaslatokat a PSURRepository@ema.europa.eu címre kell küldeni.

Az egyetlen tagállamot érintő nemzeti PSUR értékelésekkel kapcsolatos kérdéseket az érintett tagállamnak kell feltenni.

Az EMA Gateway / Web Client működésével kapcsolatos technikai kérdéseket az EMA Service Desk válaszolja meg.

Két gyakori hiba:

A. A készítmény nem található a PSUR Tárház felhasználói felületén.

Ebben az esetben valószínű, hogy a készítmény nem szerepel, vagy nem helyesen szerepel az Article57 adatbázisban. Kérjük, ellenőrizze az Article 57 adatbázisba bevitt adatokat.

B. A PSUSA folyamat száma nem található meg a PSUR Tárház felhasználói felületén található listában.

A PSUR Tárházba a jogosultak csak egy adott időkereten belül tudják a PSUR-okat benyújtani. Az intervallum a PSUR zárópontjával kezdődik és az EURD listán meghatározott beadási határidővel zárul. Ezen az időkereten kívül nem érhető el a PSUSA folyamat száma. Ez csak a PSUSA folyamatokra érvényes, az egyetlen tagállamban engedélyezett nemzeti készítmények esetén nem követelmény ilyen szám feltüntetése.

7. Hogyan értesül a jogosult a PSUR értékelés következtetéseiről?

A jogosultak nem férnek hozzá a PSUR Tárház tartalmához, így nem tudnak abban keresni vagy dokumentumokat letölteni. Ennek következtében az előzetes értékelő jelentést (PAR) az EMA küldi el az érintett jogosultaknak Eudralinken keresztül. A jogosultak Eudralink hozzáférést az EMA Service Desk Portal-on keresztül igényelhetnek.

A PSUR értékelés végső következtetéseinek közzétételére vonatkozó tudnivalókat a 9. kérdés tartalmazza.

8. Mik azok a PSUFU eljárások, és miben különböznek a PSUSA eljárásoktól a benyújtási követelmények tekintetében?

Bizonyos esetekben nem lehetséges egy-egy gyógyszerbiztonsági aggály kivizsgálásának lezárása a PSUSA folyamat keretein belül, mivel az adatok további tudományos értékelést igényelnek (pl. egy szignál vagy egy új kockázat értékelése kapcsán, ahol további adatra van szükség még a következő PSUR benyújtása előtt). Ilyen esetben több megoldás is rendelkezésre áll az utánkövetésre, pl. módosítási kérelem benyújtása, ha csak egyetlen jogosult érintett, szignál kivizsgálás indítása a PRAC által, a következő PSUR zárópontjának előre hozatala vagy uniós felülvizsgálat indítása. Az előbb felsorolt lehetőségeknek vannak korlátai, és előfordulhat olyan eset, hogy egyik lehetséges folyamat vagy intézkedés sem megfelelő a helyzet további kezelésére.

Mivel, ellentétben a centrálisan engedélyezett gyógyszerekkel, az úgynevezett LEG eljárás nem létezik a nemzetileg engedélyezett készítményeknél, a CMDh kidolgozott egy informális folyamatot, melynek keretén belül a PSUSA folyamatok utánkövetése, a jogosultaktól további adatok kérése és értékelése lehetségessé válik. Ennek a folyamatnak a neve PSUFU (PSUSA Follow-Up).

A PSUFU informális, jogi alapja nincs, azonban a korábbi informális PSUR munkamegosztási folyamat pozitív tapasztalataira építve a nemzeti hatóságok és a jogosultak megegyezésén alapszik, így a folyamat végeredménye harmonizált módon, egységesen implementálható. A folyamat felépítése szintén a PSUR munkamegosztási folyamatot vette alapul.

PSUFU indítását a PRAC javasolja és a CMDh egyetértése szükséges hozzá. A PSUFU indításának szükségességét a PSUR értékelő jelentés tartalmazza, mindazonáltal a döntést a CMDh sajtóközleményében is nyilvánosságra hozzák, a folyamat azonosítójával valamint a jogosultaknak szóló kérdéslistával együtt.

PSUFU válasz benyújtására vonatkozó követelmények

A jogosult kérdéssorra adott válaszát lehetőség szerint CESP-en keresztül kell benyújtani. Amennyiben a nemzeti hatóság nem fogadja el a CESP-et, akkor a helyi előírásoknak megfelelő formátumban kell a választ benyújtani.

Mivel a PSUSA folyamat, melyből a PSUFU indul, valamennyi tagállam részvételével zajlik, így a választ is valamennyi tagállam részére be kell nyújtani, függetlenül attól, van-e valid engedélye a jogosultnak az összes tagállamban. PSUFU válasz benyújtása a PSUR Tárházon keresztül jelenleg nem lehetséges, a Tárház ezt a folyamatot egyelőre nem támogatja.

A benyújtott adatokat az eCTD 5.3.6-os moduljában kell elhelyezni.

A PSUR értékelő jelentés tartalmazza, mely jogosultaknak szükséges választ benyújtania az induló PSUFU folyamatban (pl. az összes jogosultnak, csak az originátornak vagy termékspecifikus aggály esetén csak az érintett készítmények jogosuljainak).

További tájékoztatás a PSUFU folyamattal kapcsolatban itt található.

9. Hol teszik közzé a PSUR értékelési eljárások végső következtetéseit?

Csak nemzetileg vagy MR/DC folyamatban engedélyezett készítmények érintettek

Az Európai Gyógyszerügynökség 2015. július 6-tól közzéteszi honlapján a kizárólag nemzetileg vagy MR/DC eljárásban engedélyezett hatóanyagokra vonatkozó PSUR-ok egységes értékelési eljárásának (PSUSA) végső következtetéseit, illetve a jogosultak ebből származó esetleges kötelezettségeit. Ezáltal a jogosultaknak lehetősége nyílik arra, hogy egyidőben vezessék be az ugyanarra a hatóanyagra vonatkozó gyógyszerbiztonsági intézkedéseket az Európai Unió összes tagállamában.

Annak érdekében, hogy a tagállamok illetve a jogosultak a rájuk vonatkozó esetleges kötelezettségeket minél egyszerűbben és hatékonyabban tudják implementálni, az EMA az egyes folyamatoknál közzéteszi

· kell-e módosítani a forgalomba hozatali engedélyt (pl. felfüggesztés, visszavonás, kísérőirat módosítás vagy az engedély változatlanul fenntartható),

· az érintett készítmények listáját,

· ha a forgalomba hozatali engedély módosítása indokolt

o a tudományos következtetéseket, melyen a módosítás alapszik,

o a módosítás benyújtásának határidejét,

o a kísérőiratok megváltozott szövegét az EU valamennyi hivatalos nyelvén, amennyiben a kísérőiratok érintettek.

Ha az egységes értékelési eljárás következtében a forgalomba hozatali engedély módosítása válik szükségessé, minden jogosult, aki forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik az adott hatóanyag-tartalmú készítményre, köteles módosítási kérelmet benyújtani az engedélyt kiadó nemzeti hatósághoz annak érdekében, hogy a készítmény engedélye összhangba kerüljön a PSUSA folyamat végső következtetéseivel. Ez független attól, milyen jogalappal engedélyezték a készítményt és kellett‑e PSUR-t benyújtani rá, tehát érvényes a generikus és WEU jogalappal engedélyezett készítményekre is.

Csak centrálisan engedélyezett készítmények érintettek

Ebben az esetben a készítmény nyilvános értékelő jelentése (EPAR) tartalmazza az információt, melyet az EMA tesz közzé honlapján az adott készítménynél az eddig megszokott módon. Továbbá, a PSUSA eljárások következtetései megtalálhatók az Európai Bizottság honlapján is (Union Register of medicinal products).

Nemzetileg és centrálisan engedélyezett készítmények is érintettek

Ebben az esetben az Európai Bizottság honlapján található meg az információ (Union Register of medicinal products) a nemzeti folyamatban engedélyezett készítményekre vonatkozóan.

Az informális PSUR follow-up (PSUFU) eljárás végkimenetelének közzététele

Ezen folyamatok végső következtetéseit és a jogosultakat érintő esetleges intézkedéseket a CMDh honlapján teszik közzé. Ha a PSUFU eredményeképpen a kísérőiratok módosítása javasolt, az alkalmazási előírásra és betegtájékoztatóra vonatkozó szövegeket, valamint a módosítás határidejét ugyancsak itt teszik közzé. A módosítás implementálására Type IB (C.I.3.z) kérelmet kell benyújtani. Az implementáció határideje általában az ajánlás publikálásától számított 60 nap.

Az informális PSUR WS eljárás végkimenetelének közzététele

Jelenleg még zajlanak értékelési folyamatok az informális PSUR munkamegosztás (work sharing) keretén belül is. Ezen folyamatok végső következtetéseit és a jogosultakat érintő esetleges intézkedéseket a CMDh honlapján teszik közzé.

A PSUR értékelési eljárások végső következtetéseinek implementációja

Felhívjuk a jogosultak figyelmét, hogy a különféle PSUR értékelési eljárásokban megállapított kötelezettségek jogi kötőerővel bírnak, azok implementálása a jogosultak számára kötelező. Amennyiben nincs szó az engedély felfüggesztéséről illetve visszavonásáról, a nemzeti vagy MR/DC folyamatban engedélyezett készítményekkel kapcsolatban az OGYÉI külön felszólítást nem küld a jogosultaknak az implementációra vonatkozóan; minden jogosult kötelezettsége az EMA, a Bizottság illetve a CMDh honlapjának rendszeres figyelése, és szükség esetén a módosítások végrehajtása.

9.További tájékoztatás

A PSUR-okkal kapcsolatos kérdéseiket feltehetik az OGYÉI-nek a psur_repository@nngyk.gov.hu e-mail címen.

Az EMA honlapján részletes kérdés-felelet dokumentum található a PSUR-okkal kapcsolatban: Periodic safety update reports: questions and answers