Sartan típusú vérnyomáscsökkentők: további intézkedések a szennyeződések kiküszöbölése érdekében

A sartan típusú (angiotensin-II receptorblokkoló) vérnyomáscsökkentők gyártói kötelesek felülvizsgálni gyártási folyamataikat annak érdekében, hogy a nitrózamin-szennyeződés keletkezésének lehetőségét kizárják.

A szükségesnek ítélt változtatások végrehajtására átmeneti időszak áll majd rendelkezésre, amely alatt a készítmények nitrózamin-szennyeződésének koncentrációját egy szigorú, csak átmenetileg elfogadott határérték alatt kell tartani. Ezt követően minden érintett gyártónak igazolnia kell, hogy az általa előállított sartan típusú készítményben nem mutatható ki nitrózamin-szennyeződés. Ellenkező esetben a készítmény a továbbiakban nem lesz forgalmazható az Európai Unióban.

A fenti ajánlások az EMA által végzett felülvizsgálat nyomán születtek, amely során a szakértők áttekintették az N-nitrózo-dimetilamin (NDMA) és N-nitrózo-dietilamin (NDEA) vegyületeket, amelyek a potenciális humán karcinogének közé tartoznak (daganatos elváltozás kialakulását okozhatják) és egyes sartan típusú vérnyomáscsökkentő készítményekben kimutathatók.

A vizsgált készítmények túlnyomó többségében egyáltalán nem vagy csak minimális mennyiségben voltak jelen e szennyezőanyagok.

A felülvizsgálat keretében az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) szakértői megbecsülték, mekkora lehet a szóban forgó szennyezőanyagokkal összefüggő maximális daganatkockázat. Megállapításuk szerint azok körében, akik a Zhejiang Huahai által gyártott valsartant, azaz a kérdéses szennyezőanyagokat a legnagyobb mennyiségben tartalmazó készítményeket szedték, a maximális napi adag (320 mg) 6 éven át tartó, alkalmazása mellett 100000 beteg közül 22-nél alakulhat ki élete során daganatos betegség az NDMA-expozíció következtében. Ugyanezen készítmények NDEA-tartalma 100000 fős betegpopulációban plusz 8 daganatos betegség kialakulásáért lehet felelős azok körében, akik a legnagyobb napi adagban 4 éven keresztül szedték a gyógyszert.[1]

A becsült daganatkockázatot állatkísérletes adatok extrapolálásával számították ki. Ez a rizikó elenyésző az EU lakosságára jellemző, élettartamra vetített daganatkockázathoz viszonyítva.

Hogyan kerülhettek a szennyezőanyagok a sartan készítményekbe?

2018 júniusáig sem az NDMA, sem az NDEA nem szerepelt a sartan típusú vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ismert szennyeződései körében, ezért a rutin minőségellenőrzések során nem is vizsgálták jelenlétüket.

Ma már tudjuk, hogy ezek a szennyezőanyagok a tetrazol gyűrűt tartalmazó sartan vegyületek előállítása során képződhetnek meghatározott gyártási körülmények között, illetve bizonyos oldószerek, reagensek és egyéb alapanyagok felhasználásakor. Néhány esetben a szennyező a gyártás során használt szennyezett eszközökkel vagy reagensekkel került akaratlanul gyógyszer alapanyagba.

A gyártók mostantól kötelesek minden óvintézkedést megtenni a nevezett szennyezőanyagok készítménybeli jelenlétének kizárására, és minden általuk gyártott sartan készítményt szigorúan ellenőrizniük kell.

Minőségellenőrzés az átmeneti időszak alatt és után

Bár a végső cél az, hogy a sartan típusú vérnyomáscsökkentő készítményekben egyáltalán ne legyen kimutatható mennyiségű nitrózamin-szennyeződés, ehhez a gyártási folyamatokat módosítani szükséges. A gyártóknak átmeneti időszak áll rendelkezésre, amely alatt az NDMA és az NDEA szennyezők mennyiségére vonatkozó, még elfogadható határértékeket a szakértők a nemzetközi iránymutatásokkal összhangban határozták meg.[2]

Azok a gyógyszerkészítmények, amelyek bármelyik nevezett szennyezőanyagot a megadott határértéknél nagyobb koncentrációban tartalmazzák, illetve azok, amelyekben a két vegyület együttesen van jelen (bármilyen mennyiségben), nem kerülhetnek forgalomba az Európai Unióban.

A határértékeket állatkísérletes adatokból extrapolálták: e szerint az NDMA esetében 96,0 ng, míg az NDEA esetében 26,5 ng a napi bevitel megengedett legnagyobb mennyisége. Ha ezeket az értékeket elosztjuk az egyes hatóanyagok legnagyobb napi adagjával, megkapjuk a szennyezőanyag készítménybeli koncentrációjának felső határértékét ppm (parts per million) egységben (1. táblázat).

A 2 évre tervezett átmeneti időszak alatt a gyártóknak lehetőségük nyílik a gyártási folyamatok szükséges módosításait elvégezni, valamint nagy érzékenységű analitikai vizsgálati módszereket kifejleszteni és bevezetni a szóban forgó szennyezőanyagok kimutatására.

Az átmeneti időszak lejárta után a gyártóknak teljesen ki kell zárni az NDEA és az NDMA szennyezők jelenlétét, azaz a jelenleg megadottnál jelentősen kisebb (<0,03 ppm) mennyiségben sem lesz megengedett a szennyezők jelenléte a gyógyszerkészítményekben.

1. táblázat Az NDMA és az NDEA szennyezőanyagok átmenetileg elfogadott határértékei a sartan típusú vérnyomáscsökkentő készítményekben

A vizsgálatok folytatódnak

Az EMA és a nemzeti gyógyszerhatóságok továbbra is vizsgálják, előfordulnak-e esetlegesen más nitrózamin típusú szennyeződések – például N-nitrózo-etil-izopropilamin (EIPNA), N-nitrózo-diizopropilamin (DIPNA) vagy N-nitrózo-N-metilamino-vajsav (NMBA) – a gyógyszerkészítményekben.

A felülvizsgálat tanulságaként az Európai Unió javítani fogja a gyógyszerkészítményekben jelenlévő szennyezőanyagok kimutatását, azonosítását és kezelését.

Az NDMA- és NDEA-gyógyszer szennyeződések kezelésére vonatkozó javaslatát az EMA megküldte az Európai Bizottságnak, amely minden tagállamra nézve jogilag kötelező érvényű határozatot bocsát ki. A felülvizsgálat további részleteit tartalmazó értékelő jelentés rövidesen elérhető lesz az EMA honlapján.

További információk a betegek számára

·         Rendkívül kicsi annak a kockázata, hogy a sartan típusú vérnyomáscsökkentő gyógyszerek némelyikében kimutatott nitrózamin szennyeződések – az adott mennyiségben – embernél daganatos betegséget idéznének elő.

·         Azóta, hogy egyes sartan típusú vérnyomáscsökkentő gyógyszerekben először felfedezték a szóban forgó szennyezőanyagokat, az Európai Unió tagországainak gyógyszerhatóságai minden tőlük telhetőt megtesznek a betegek egészségének védelme érdekében. A minőségellenőrző vizsgálatok nyomán több gyógyszert visszahívtak a patikákból, és betiltották forgalmazásukat az Európai Unióban.

·         Az EMA jelenleg azon dolgozik, hogy a szóban forgó szennyezőanyagok a jövőben ne kerülhessenek bele a sartan típusú vérnyomáscsökkentő készítményekbe.

·         Szigorú minőségellenőrzési rendszert vezettek be annak érdekében, hogy a sartan típusú vérnyomáscsökkentők kellően biztonságosak legyenek.

·         A hatóság nyomatékosan kéri, hogy a betegek semmiképp ne hagyják abba a sartan hatóanyagú gyógyszerek szedését anélkül, hogy konzultálnának kezelőorvosukkal!

A hatóság kéri a betegeket, hogy az aktuálisan vagy korábban szedett gyógyszerekkel kapcsolatban felmerülő kérdéseikkel forduljanak kezelőorvosukhoz vagy gyógyszerészükhöz, illetve lépjenek kapcsolatba az OGYÉI-vel az alábbi elérhetőségeken:

·         E-mail: ogyei@ogyei.gov.hu, informacio@ogyei.gov.hu

 További információk az egészségügyi szakemberek számára

·         A nitrózaminok állatkísérletben erős karcinogének, és potenciálisan a humán szervezetben is előidézhetnek malignus elváltozásokat.

·         Ezek a szennyezőanyagok a tetrazol gyűrűt tartalmazó sartan vegyületek előállítása során képződnek bizonyos gyártási körülmények között, illetve szennyezett alapanyagok felhasználásakor.

·         Az NDMA dimetilaminból (DMA) képződik nitritek jelenlétében, többnyire savas közegben. Az NDEA hasonlóan keletkezik dietilaminból (DEA).

·         Szigorú minőségellenőrzési rendszert vezettek be annak érdekében, hogy a sartan típusú vérnyomáscsökkentők kellően biztonságosak legyenek.

·         Az OGYÉI haladéktalanul értesíti a szakembereket, ha újabb gyógyszervisszahívás vagy bármilyen biztonsági óvintézkedés bevezetése válna szükségessé.

·         A sartan készítmények gyártói kötelesek felülvizsgálni gyártási folyamataikat annak érdekében, hogy kiküszöböljék a nitrózamin-szennyeződés lehetőségét.

 További információk a gyógyszerről

A felülvizsgálat a sartan típusú (angiotensin-II receptorgátló) hatóanyagot – candesartant, irbesartant, losartant, olmesartant, illetve valsartant – tartalmazó vérnyomáscsökkentőket érinti.

A felsorolt hatóanyagok közös szerkezeti eleme a tetrazol gyűrű, amelynek szintézise során nitrózaminok képződhetnek. A felülvizsgálati eljárás nem terjedt ki a gyógyszercsoport azon képviselőire, amelyek nem tartalmaznak tetrazol gyűrűt (azilsartan, eprosartan, telmisartan).

A sartan típusú vérnyomáscsökkentők a hipertónia (magasvérnyomás-betegség), valamint a szív- és a vesebetegségek bizonyos formáinak kezelésére szolgálnak. Hatásukat az erek összehúzódásáért és a következményes vérnyomás emelkedésért felelős hormon, az angiotenzin-II receptorhoz történő kötődésének gátlása útján fejtik ki.

További információk a felülvizsgálati eljárásról

A valsartan hatóanyagú gyógyszerkészítmények felülvizsgálata az Európai Bizottság kezdeményezésére indult 2018. július 5-én, összhangban a 2001/83/EK irányelv 31. cikkével. 2018. szeptember 20-án a felülvizsgálatot a candesartan, irbesartan, losartan és olmesartan hatóanyagú készítményekre is kiterjesztették.

A felülvizsgálatot az EMA Emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) végezte A CHMP véleményét megküldik az Európai Bizottságnak, amely az EU minden tagállamára érvényes, jogilag kötelező érvényű határozatot bocsát ki.

Az eredeti közlemény itt olvasható: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/angiotensin-ii-receptor-antagonists-sartans-containing-tetrazole-group

[1] A 6, illetve 4 év az az időtartam, ami alatt feltehetően jelen volt az NDMA, illetve NDEA szennyeződés a Zhejiang Huahai által gyógyszeralapanyagként gyárott valsartanban.

[2] ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use) irányelv: M7(R1)