Sartan típusú vérnyomáscsökkentők: további intézkedések a szennyeződések kiküszöbölése érdekében
A sartan típusú (angiotensin-II
receptorblokkoló) vérnyomáscsökkentők gyártói kötelesek felülvizsgálni gyártási
folyamataikat annak érdekében, hogy a nitrózamin-szennyeződés keletkezésének
lehetőségét kizárják.
A szükségesnek ítélt változtatások
végrehajtására átmeneti időszak áll majd rendelkezésre, amely alatt a
készítmények nitrózamin-szennyeződésének koncentrációját egy szigorú, csak
átmenetileg elfogadott határérték alatt kell tartani. Ezt követően minden
érintett gyártónak igazolnia kell, hogy az általa előállított sartan típusú
készítményben nem mutatható ki nitrózamin-szennyeződés. Ellenkező esetben a
készítmény a továbbiakban nem lesz forgalmazható az Európai Unióban.
A fenti ajánlások az EMA által végzett
felülvizsgálat nyomán születtek, amely során a szakértők áttekintették az
N-nitrózo-dimetilamin (NDMA) és N-nitrózo-dietilamin (NDEA) vegyületeket,
amelyek a potenciális humán karcinogének közé tartoznak (daganatos elváltozás
kialakulását okozhatják) és egyes sartan típusú vérnyomáscsökkentő
készítményekben kimutathatók.
A vizsgált készítmények túlnyomó
többségében egyáltalán nem vagy csak minimális mennyiségben voltak jelen e
szennyezőanyagok.
A felülvizsgálat keretében az Európai
Gyógyszerügynökség (EMA) szakértői megbecsülték, mekkora lehet a szóban forgó
szennyezőanyagokkal összefüggő maximális daganatkockázat. Megállapításuk
szerint azok körében, akik a Zhejiang Huahai által gyártott
valsartant, azaz a kérdéses szennyezőanyagokat a legnagyobb mennyiségben
tartalmazó készítményeket szedték, a maximális napi adag (320 mg) 6 éven át
tartó, alkalmazása mellett 100000 beteg közül 22-nél alakulhat ki élete során
daganatos betegség az NDMA-expozíció következtében. Ugyanezen készítmények
NDEA-tartalma 100000 fős betegpopulációban plusz 8 daganatos betegség kialakulásáért
lehet felelős azok körében, akik a legnagyobb napi adagban 4 éven keresztül
szedték a gyógyszert.[1]
A becsült daganatkockázatot
állatkísérletes adatok extrapolálásával számították ki. Ez a rizikó elenyésző
az EU lakosságára jellemző, élettartamra vetített daganatkockázathoz
viszonyítva.
Hogyan kerülhettek a
szennyezőanyagok a sartan készítményekbe?
2018 júniusáig sem az NDMA, sem az NDEA
nem szerepelt a sartan típusú vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ismert
szennyeződései körében, ezért a rutin minőségellenőrzések során nem is
vizsgálták jelenlétüket.
Ma már tudjuk, hogy ezek a
szennyezőanyagok a tetrazol gyűrűt tartalmazó sartan vegyületek előállítása
során képződhetnek meghatározott gyártási körülmények között, illetve bizonyos
oldószerek, reagensek és egyéb alapanyagok felhasználásakor. Néhány esetben a
szennyező a gyártás során használt szennyezett eszközökkel vagy reagensekkel
került akaratlanul gyógyszer alapanyagba.
A gyártók mostantól kötelesek minden
óvintézkedést megtenni a nevezett szennyezőanyagok készítménybeli jelenlétének
kizárására, és minden általuk gyártott sartan készítményt szigorúan
ellenőrizniük kell.
Minőségellenőrzés az
átmeneti időszak alatt és után
Bár a végső cél az, hogy a sartan típusú
vérnyomáscsökkentő készítményekben egyáltalán ne legyen kimutatható mennyiségű
nitrózamin-szennyeződés, ehhez a gyártási folyamatokat módosítani szükséges. A
gyártóknak átmeneti időszak áll rendelkezésre, amely alatt az NDMA és az NDEA
szennyezők mennyiségére vonatkozó, még elfogadható határértékeket a szakértők a
nemzetközi iránymutatásokkal összhangban határozták meg.[2]
Azok a gyógyszerkészítmények, amelyek
bármelyik nevezett szennyezőanyagot a megadott határértéknél nagyobb
koncentrációban tartalmazzák, illetve azok, amelyekben a két vegyület
együttesen van jelen (bármilyen mennyiségben), nem kerülhetnek forgalomba az
Európai Unióban.
A határértékeket állatkísérletes
adatokból extrapolálták: e szerint az NDMA esetében 96,0 ng, míg az NDEA
esetében 26,5 ng a napi bevitel megengedett legnagyobb mennyisége. Ha ezeket az
értékeket elosztjuk az egyes hatóanyagok legnagyobb napi adagjával, megkapjuk a
szennyezőanyag készítménybeli koncentrációjának felső határértékét ppm (parts
per million) egységben (1. táblázat).
A 2 évre tervezett átmeneti időszak
alatt a gyártóknak lehetőségük nyílik a gyártási folyamatok szükséges
módosításait elvégezni, valamint nagy érzékenységű analitikai vizsgálati
módszereket kifejleszteni és bevezetni a szóban forgó szennyezőanyagok
kimutatására.
Az átmeneti időszak lejárta után a
gyártóknak teljesen ki kell zárni az NDEA és az NDMA szennyezők jelenlétét,
azaz a jelenleg megadottnál jelentősen kisebb (<0,03 ppm) mennyiségben sem
lesz megengedett a szennyezők jelenléte a gyógyszerkészítményekben.
1. táblázat Az NDMA és az
NDEA szennyezőanyagok átmenetileg elfogadott határértékei a sartan típusú
vérnyomáscsökkentő készítményekben
NDMA
|
NDEA
|
|||
Hatóanyag (maximális napi adag)
|
A napi bevitel felső határa (ng)
|
Készítménybeli koncentráció felső
határértéke (ppm)
|
A napi bevitel felső határa (ng)
|
Készítménybeli koncentráció felső
határértéke (ppm)
|
Candesartan (32 mg)
|
96,0
|
3,000
|
26,5
|
0,820
|
Irbesartan (300 mg)
|
96,0
|
0,320
|
26,5
|
0,088
|
Losartan (150 mg)
|
96,0
|
0,640
|
26,5
|
0,177
|
Olmesartan (40 mg)
|
96,0
|
2,400
|
26,5
|
0,663
|
Valsartan (320 mg)
|
96,0
|
0,300
|
26,5
|
0,082
|
A vizsgálatok
folytatódnak
Az EMA és a nemzeti gyógyszerhatóságok
továbbra is vizsgálják, előfordulnak-e esetlegesen más nitrózamin típusú
szennyeződések – például N-nitrózo-etil-izopropilamin (EIPNA),
N-nitrózo-diizopropilamin (DIPNA) vagy N-nitrózo-N-metilamino-vajsav (NMBA) – a
gyógyszerkészítményekben.
A felülvizsgálat tanulságaként az
Európai Unió javítani fogja a gyógyszerkészítményekben jelenlévő
szennyezőanyagok kimutatását, azonosítását és kezelését.
Az NDMA- és NDEA-gyógyszer
szennyeződések kezelésére vonatkozó javaslatát az EMA megküldte az Európai
Bizottságnak, amely minden tagállamra nézve jogilag kötelező érvényű határozatot
bocsát ki. A felülvizsgálat további részleteit tartalmazó értékelő jelentés
rövidesen elérhető lesz az EMA honlapján.
További információk a
betegek számára
·
Rendkívül kicsi annak a kockázata, hogy a sartan típusú vérnyomáscsökkentő
gyógyszerek némelyikében kimutatott nitrózamin szennyeződések – az adott
mennyiségben – embernél daganatos betegséget idéznének elő.
·
Azóta, hogy egyes sartan típusú vérnyomáscsökkentő gyógyszerekben először
felfedezték a szóban forgó szennyezőanyagokat, az Európai Unió tagországainak
gyógyszerhatóságai minden tőlük telhetőt megtesznek a betegek egészségének
védelme érdekében. A minőségellenőrző vizsgálatok nyomán több gyógyszert
visszahívtak a patikákból, és betiltották forgalmazásukat az Európai Unióban.
·
Az EMA jelenleg azon dolgozik, hogy a szóban forgó szennyezőanyagok a
jövőben ne kerülhessenek bele a sartan típusú vérnyomáscsökkentő
készítményekbe.
·
Szigorú minőségellenőrzési rendszert vezettek be annak érdekében, hogy a
sartan típusú vérnyomáscsökkentők kellően biztonságosak legyenek.
·
A hatóság nyomatékosan kéri, hogy a betegek semmiképp
ne hagyják abba a sartan hatóanyagú gyógyszerek szedését anélkül, hogy
konzultálnának kezelőorvosukkal!
A hatóság kéri a betegeket, hogy az
aktuálisan vagy korábban szedett gyógyszerekkel kapcsolatban felmerülő
kérdéseikkel forduljanak kezelőorvosukhoz vagy gyógyszerészükhöz, illetve
lépjenek kapcsolatba az OGYÉI-vel az alábbi elérhetőségeken:
· E-mail: ogyei@ogyei.gov.hu, informacio@ogyei.gov.hu
További információk az
egészségügyi szakemberek számára
·
A nitrózaminok állatkísérletben erős karcinogének, és potenciálisan a humán
szervezetben is előidézhetnek malignus elváltozásokat.
·
Ezek a szennyezőanyagok a tetrazol gyűrűt tartalmazó sartan vegyületek
előállítása során képződnek bizonyos gyártási körülmények között, illetve
szennyezett alapanyagok felhasználásakor.
·
Az NDMA dimetilaminból (DMA) képződik nitritek jelenlétében, többnyire
savas közegben. Az NDEA hasonlóan keletkezik dietilaminból (DEA).
·
Szigorú minőségellenőrzési rendszert vezettek be annak érdekében, hogy a
sartan típusú vérnyomáscsökkentők kellően biztonságosak legyenek.
·
Az OGYÉI haladéktalanul értesíti a szakembereket, ha újabb
gyógyszervisszahívás vagy bármilyen biztonsági óvintézkedés bevezetése válna
szükségessé.
·
A sartan készítmények gyártói kötelesek felülvizsgálni gyártási
folyamataikat annak érdekében, hogy kiküszöböljék a nitrózamin-szennyeződés
lehetőségét.
További információk a
gyógyszerről
A felülvizsgálat a sartan típusú
(angiotensin-II receptorgátló) hatóanyagot – candesartant, irbesartant,
losartant, olmesartant, illetve valsartant – tartalmazó vérnyomáscsökkentőket
érinti.
A felsorolt hatóanyagok közös szerkezeti
eleme a tetrazol gyűrű, amelynek szintézise során nitrózaminok képződhetnek. A
felülvizsgálati eljárás nem terjedt ki a gyógyszercsoport azon képviselőire,
amelyek nem tartalmaznak tetrazol gyűrűt (azilsartan, eprosartan, telmisartan).
A sartan típusú vérnyomáscsökkentők a
hipertónia (magasvérnyomás-betegség), valamint a szív- és a vesebetegségek
bizonyos formáinak kezelésére szolgálnak. Hatásukat az erek összehúzódásáért és
a következményes vérnyomás emelkedésért felelős hormon, az angiotenzin-II
receptorhoz történő kötődésének gátlása útján fejtik ki.
További információk a
felülvizsgálati eljárásról
A valsartan hatóanyagú gyógyszerkészítmények
felülvizsgálata az Európai Bizottság kezdeményezésére indult 2018. július 5-én,
összhangban a 2001/83/EK irányelv 31. cikkével. 2018. szeptember 20-án a
felülvizsgálatot a candesartan, irbesartan, losartan és olmesartan
hatóanyagú készítményekre is kiterjesztették.
A felülvizsgálatot az EMA Emberi
felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) végezte A CHMP véleményét
megküldik az Európai Bizottságnak, amely az EU minden tagállamára érvényes,
jogilag kötelező érvényű határozatot bocsát ki.
Az eredeti közlemény itt
olvasható: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/angiotensin-ii-receptor-antagonists-sartans-containing-tetrazole-group
[1] A 6, illetve 4 év az az időtartam, ami alatt
feltehetően jelen volt az NDMA, illetve NDEA szennyeződés a Zhejiang Huahai
által gyógyszeralapanyagként gyárott valsartanban.
[2] ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use) irányelv: M7(R1)