Klinikai vizsgálatok engedélyezésével kapcsolatos kérdések és válaszok
Az Intézet működését meghatározó, adott jogi és szakmai kereteken belül elsődleges fontosságúnak tartjuk, hogy az OGYÉI a közigazgatási hatósági eljárás és szolgáltatás általános szabályairól szóló 2004. évi CXL. törvényben megfogalmazott alapelv, a szolgáltató közigazgatás elve alapján járjon el, továbbá, hogy minden, az OGYÉI-tól megadható támogatást, információt megadjon a kérelmezők, ügyfelek felé.
A klinikai vizsgálatok engedélyezésével kapcsolatosan a Kérelmezőkben felmerülő kérdéseket a klinvizsg@ogyei.gov.hu e-mail címre várjuk.
1) Betegtoborzó hirdetés-tervezetet az illetékes Hatósághoz engedélyezésre mind a vizsgálóhely, mind központosított formában (több vagy az összes magyarországi vizsgálóhelyen történő felhasználás céljából) a Megbízó – illetve képviseletében a szerződéses kutatásszervező cég (CRO) – is benyújthat-e? Utóbbi esetben fel kell-e tüntetni a kérelemben, hogy – pozitív elbírálás, engedélyezés esetén – a hirdetést mely vizsgálóhelyek kívánják használni, vagy a jóváhagyott hirdetésszöveg az összes engedélyezett vizsgálóhelyen további bejelentés nélkül szabadon használható?
2) Mi minősül „nyomtatott sajtó”-nak? Csupán a szorosabb értelemben vett sajtótermékek (megvásárolható vagy ingyenes napilapok, időszakosan megjelenő magazinok és egyéb folyóiratok), vagy tágabb értelemben minden egyéb nyomtatott hirdetési felület – pl. plakát vagy szórólap?
Utóbbi esetben plakát, szórólap hol helyezhető el? Csupán az adott vizsgálatban részt vevő vizsgálóhely területén, vagy egyéb helyszíneken is? Az egyéb helyszín csak egészségügyi szolgáltató (tb-vel szerződött és/vagy magán) vagy nem csupán egészségügyi szolgáltató lehet? Közterület és/vagy magánterület megengedett-e (természetesen az adott terület tulajdonosának, illetve üzemeltetőjének engedélyével, illetve hozzájárulásával)?
3) „Szakmai szervezet”-nek mi minősül? Adott szakmát tömörítő szervezet, egyesület (pl. Magyar Dermatológiai Társulat, Magyar Hypertonia Társaság stb.), ahol potenciális referáló kollégák megszólíthatók? Ebben az esetben a betegtoborzás már indirekt, hiszen a szakmai szervezetek honlapját már nem a laikus közönség, hanem a szakma látogatja. Ebből következően a felhívás tartalma, szövegezése sem lehet ugyanaz, mint a betegeknek szóló hirdetésé. Ezt is ugyanúgy engedélyeztetni kell-e?
4) Szaklapokban megjelentethető-e a szakmai közösségnek - potenciális referáló kollégáknak - szóló felhívás? Szakmai rendezvényeken (konferencia, gyűlés stb.) tartható-e szóbeli ismertetés a vizsgálatról? Ha igen, ennek tartalmát (előadásvázlat [ppt prezentáció]) előzetesen a Hatósággal engedélyeztetni kell-e?
5) A megcélzott betegszervezetek körét illetően van-e bármilyen megkötés? Tartható-e betegtoborzó előadás, vizsgálatismertetés a betegszervezetek rendezvényein, gyűlésein? Ha igen, ennek tartalmát (előadásvázlat [ppt prezentáció], szórólap stb.) előzetesen a Hatósággal engedélyeztetni kell-e?
6) A nyomtatott sajtóban megjelenő hirdetés tartalmazhat-e utalást arra, hogy bővebb információ egy adott honlapon – a vizsgálóhely, adott betegszervezet vagy a megbízó oldalán – érhető el?
7) Van-e szabályozás, iránymutatás az egyre nagyobb teret hódító közösségi oldalak (facebook, twitter stb.) használatát illetően, az itt külön engedélyezés nélkül elhelyezhető tartalmak (rövid utalás, kulcsszó stb.) tekintetében?
8) A jogszabály értelmében csupán cselekvőképes egyének toborozhatók. Ez azt jelenti, hogy kiskorúakon (18 év alatti személyeken) végzett vizsgálat esetén a szülő, gondviselő hirdetés útján semmilyen módon nem szólítható meg? Megengedőbb-e a szabályozás a 14-18 év közötti korosztályt érintő vizsgálatok esetében?
9) „A felhívás nem lehet reklámcélú” – ennek mik a pontos kritériumai? Milyen jogszabály előírásai irányadóak ennek megítélésében?
10) „A közzétett toborzási felhívásban a hatósági engedély meglétére utalni kell.” – Elegendő csupán az engedély meglétét kijelenteni, vagy a számát is szükséges feltüntetni?
11) Fázis I. vizsgálat esetén a hirdetésben feltüntethető-e a vizsgálati alanyoknak járó költségtérítés pontos összege?
12) Van-e a Hatóságnak bármilyen állásfoglalása a referáló orvosok közreműködéséről, jogállásáról, díjazásáról, valamint ennek kereteiről és szabályozásáról, vagy ezt teljes egészében a vizsgálatvezető, illetve a vizsgálat megbízójának hatáskörébe utalja, azok megegyezése alapján? A potenciális referáló kollégáknak küldendő felhívás (referáló levél) tartalma hatósági engedély köteles-e? Ha igen, akkor hogyan kontrollálható a referáló orvosok – írásos megkeresés alternatívájaként végzett – személyes vagy telefonos megkeresése? A referáló orvosok díjazását kontrollálja-e a Hatóság?
13) A rendelet szerint megengedett-e a következő formában történő betegtoborzás? A betegtoborzást egy központi betegtoborzó szolgáltató cég végzi interneten keresztül történő felhívás (hirdetés) formájában központosított előszűréssel kombinálva. Mielőtt a beteg számára a vizsgálóhely ismertté válna, a beteg egy vizsgálat specifikus un. előszűrési formanyomtatványt tölt ki, majd ezután kiválasztja a vizsgálóhelyet.
14) A jelen törvénykezés előírása szerint a cégeknek a vizsgálati mintát kérésre 1 napon belül rendelkezésre kell bocsátaniuk. Ezek szerint már a benyújtáskor rendelkezésre kell állnia a mintának vagy elegendő, ha az legkésőbb, az első centrumnyitás idejére van meg?
Az engedélyezési kérelem benyújtásához nem szükséges a vizsgálati minta, és azt az engedélyezési eljárás során sem fogjuk kérni. Mintát a vizsgálat során fellépő minőségi probléma esetén kérünk, így elegendő, ha a minta a vizsgálat megkezdésével áll rendelkezésre.
15) Mit javasol az OGYI ezen jogszabály betartására külföldi szponzor esetén?
Külföldi szponzor esetén ilyenkor a vizsgálati szer már Magyarországon van, így nem jelenthet problémát 1 munkanapon belül a benyújtása.
16) A benyújtáshoz szüksége van-e “certificate of analysis”-ra ?
Általában elegendő “certificate of analysis”-t a vizsgálat megkezdéséig benyújtani. A fejlesztés korai stádiumában levő termékek esetében azonban a specifikáció nem minden esetben felel meg a biztonságosság követelményeinek. Emiatt a vizsgálatot csak adott gyártási tételek alkalmazásával engedélyezi Intézetünk, ezért célszerű a vizsgálatba bevonni kívánt tételek analitikai bizonylatait a kérelmezéssel egy időben benyújtani. .
17) A betegszámot a kérelem benyújtástól, vagy az OGYI levelétől lehet ténylegesen emelni?
A betegszámot a módosítási kérelem benyújtásának napjától lehet emelni..
18) Elektronikus beadás esetén milyen formai követelménye van az OGYI által feltett kérdésre/kérésre adott válaszoknak?
Formai hiányosság esetén 2 példány beadása szükséges, hiszen az egyiket továbbítanunk kell az ETT-KFEB felé. Tartalmi kérdés/kérés esetén, ha az a gyógyszerminősséggel kapcsolatos, akkor elegendő egy példány, de ha a tartalmi kiegészítés etikai jóváhagyást is igényel, akkor két dokumentumot szükséges benyújtani. Rövid válasz esetén egyszerűbb a papírforma, nagyobb dokumentáció benyújtásakor célszerűbb az elektronikus benyújtás. Minden esetben igaz az, hogy az elektronikus benyújtással a kérelmező az OGYI gyorsabb munkáját teszi lehetővé.
19) Lehet-e a módosítást is elektronikusan beküldeni?
Természetesen, igen. A beadólevelet papírformában kérjük, melyen fel kell tüntetni, hogy milyen módosításról van szó, és mit tartalmaz a CD. A dokumentációt két példányban kérjük, amennyiben nem gyógyszerminőségi módosításról van szó.
20) Az új rendelet felsorolja, hogy mi minősül lényegi módosításnak. (3) c, “a módosítás a vizsgálók részére készített ismertetőt érinti.” A fenti mondat szerint minden IB-t érintő változás lényeginek minősül? Még akkor is, ha a vizsgálatért felelős, a hatósági beadásokat előkészítő személy Európa szerte nem-lényeginek minősíti?
Nem minden esetben tartjuk lényeges módosításnak az Investigation Brochure-t érintő változásokat. Ha a kérelmező nem lényeginek ítéli, el tudjuk fogadni nem lényeges módosításnak különösen akkor, ha a vizsgálati szer forgalomban van, és az új Investigator's Brochure nem tartalmaz olyan új adatokat, amelyek a betegtájékoztató módosítását vonnák maguk után, illetve ha adminisztratív korrekciók történtek. Ilyen esetben a 4007 irattári tételt kell megnevezni a beadó-levélben. Természetesen ilyen esetben nem továbbítjuk az IB-t az etikai bizottság felé, és az engedélyező határozatot sem módosítjuk, csak levélben jelezzük a módosítási kérelem elfogadását.
21) A vizsgálati készítmény kis közvetlen csomagolási egységein elfogadható-e kizárólag az angol nyelvű - minimálisan feltüntetendő - adat, amennyiben a készítménynek van külső csomagolása és az részletesen, magyar nyelven is tartalmazza a kötelezően feltüntetendő (az európai GMP guideline 4. kötetének 13. melléklete szerinti) adatokat?
„Az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek gyártásának személyi és tárgyi feltételeiről” 44/2005. (X.19) EüM rendelethez tartozó „A Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP)” hatályos európai irányelv (Eudralex Volume IV) fordítása 3. verzió (2008. július 1.) 13. melléklet 28. cikkelye alapján az adatokat annak az országnak a hivatalos nyelvén/nyelvein kell feltüntetni, ahol a klinikai mintát felhasználják. A 26. cikkelyben felsorolt adatokat a közvetlen és a külső csomagoláson is fel kell tüntetni (kivéve, ha a közvetlen csomagolásra a 29. és 30. cikkelyben felsorolt esetek vonatkoznak.). A közvetlen és a külső csomagolás címkéjének tartalmára vonatkozó előírásokat az alábbi táblázat foglalja össze. A hivatalos nyelv mellett más nyelvek használata is megengedett.
a) a megbízó, a szerződéses vizsgálóhely vagy a vizsgálatvezető (a fő kapcsolattartó a termékinformációval, klinikai vizsgálattal és kényszer kódfeltöréssel kapcsolatban) neve, címe, telefonszáma); |
ÁLTALÁNOS ESET Külső és elsődleges csomagolásra (26. §) |
(b) a gyógyszer adagolási formája, az adagolás módja, az egy egységnyi adag tartalma, és nyílt vizsgálat esetén a készítmény neve/azonosítója és hatáserőssége; |
Részletek a1-tól k-ig |
(c) a gyártási szám és/vagy az azonosító szám, amely jelzi a tartalmat és a csomagolási eljárást; |
ELSŐDLEGES CSOMAGOLÁS Ahol az elsődleges és a külső csomagolásnak együtt kell maradnia mindvégig (29. §) |
(d) a vizsgálat hivatkozási kódja, amelyből a vizsgálati hely, a vizsgálatvezető és a megbízó azonosítható, amennyiben ezt máshol nem adták meg ; |
|
(e) a vizsgálati személy azonosító száma/kezelési száma, és ahol alkalmazható, a látogatási szám; |
a2 b3 c d e |
(f) a vizsgálatvezető neve (ha nem adták meg (a) vagy (d) pont alatt); |
|
(g) a használati utasítást (hivatkozni kell a betegtájékoztatóra ill. a vizsgálati alany vagy a terméket alkalmazó személy számára készült más magyarázó dokumentumra); |
ELSŐDLEGES CSOMAGOLÁS Bliszterek vagy kisebb csomagolási egységek (30. §) |
(h) “Csak klinikai vizsgálatra használható” megnevezés vagy hasonló szövegezés ; |
|
(i) az eltartási körülmények; |
a2 b3,4 c d e |
(j) a felhasználhatóság ideje (felhasználható...-ig dátum, lejárati idő vagy az újraminősítés ideje, ahol alkalmazható), hónap/év formában és oly módon, hogy ne legyen félreérthető . |
|
(k) “Gyermekektől elzárva tartandó” jelzést, kivéve, ha a készítményt kórházban alkalmazzák, ahonnan az alany nem viheti haza |
22)Mihez képest kell 90 napon belül jelenteni egy klinikai vizsgálat befejezését?
A vizsgálat befejezése alatt az utolsó beteg utolsó vizitjét értjük.
23) Az „alapanyag vagy készítmény gyártóhelyének változása ( ld. IMPD módosítás) esetén mit értünk gyártóhelyen:
-
a hatóanyag /alapanyag vagy a készítmény gyártóhelyét,
-
és/ vagy a készítmény felszabadítóját,
-
és/ vagy a készítmény csomagolásáért felelős gyártóhelyét?
A gyártóhely változást lényeges módosításnak tekintjük gyógyszerminőségi szempontból, ha a hatóanyag és/vagy a készítmény gyártóhelye megváltozik. A csomagolóhely, vizsgálóhely, felszabadítóhely változásait elegendő bejelenteniük (nem lényeges módosításként), természetesen a megfelelő GMP-bizonylatok ill. gyártási engedélyek alátámasztásával.
24) Mikor tekintjük a gyártás folyamatának változását lényegesnek? (Pl. az alapanyag/hatóanyag és/vagy a vizsgálati készítményre (IMP) vonatkozó gyártási folyamat?)
A gyártás folyamatának változása a hatóanyag esetében akkor minősül lényeges módosításnak, ha új a szintézisút, illetve a szintézis folyamata nagymértékben megváltozik, ami pl. a szennyezésprofil megváltozását is maga után vonja.
A készítmény gyártási folyamatának változását akkor tekintjük lényegesnek, ha szignifikáns változás történik a folyamatban (pl. változik a granulálás módja).
25) Az alapanyag minőségi követelményei a hatóanyag szintéziséhez szükséges nyersanyagokra vonatkozik vagy a hatóanyagra magára?
Az alapanyag minőségi követelményein a hatóanyag specifikációját értjük.
26) Az „új analitikai eljárás” a hatóanyagra és/vagy a termékre vonatkozik?
Egy további analitikai eljárásról beszélünk vagy a meglévő analitikai eljárás változásáról, ami újabb validálást igényel?
Az új analitikai eljárás egy új módszer bevezetését jelenti, mind a hatóanyag, mind a készítmény esetében. A módosítások besorolását "lényeges" vagy "nem lényeges" kategóriába a CHMP/QWP/185401/2004 iránymutatás 8. pontja alapján végezzük. A honlapon megjelent tájékoztatás is ez alapján készült, vázlatosan kiemelve a leggyakoribbnak tekinthető változásokat.
27) Elfogadható-e, ha a szponzor által felkért vizsgálatvezető és intézménye szerepel az I. fázisú klinikai vizsgálatok végzésére alkalmas, az OGYI által minősített listán, és a vizsgálatvezető a személyi és tárgyi feltételek megfontolása után az intézményben működő másik osztályról választ társvizsgálót, aki a vizsgálattal összefüggő tevékenységét a vizsgálatvezető osztályán végzi? Elfogadható-e, ha a szponzor által felkért vizsgálatvezető és intézménye szerepel az I. fázisú klinikai vizsgálatok végzésére alkalmas, az OGYI által minősített listán, és a vizsgálatvezető a személyi és tárgyi feltételek megfontolása után az intézményben működő másik osztályról választ társvizsgálót, aki a vizsgálattal összefüggő tevékenységét a saját (társvizsgáló) osztályán végzi?
28) A CHMP/QWP/18541/2004 dokumentum 7. pontja szerint amennyiben a vizsgálati dokumentációval benyújtott IMPD tartalmazza, hogy a vizsgálati készítmény fejlesztése folyamatban van, a stabilitási vizsgálatok eredménye alapján a szponzor “substantial Amendment” benyújtása nélkül kiterjesztheti a készítmény lejárati idejét, ha az OGYI a specifikációt illetően nem támasztott feltételeket. Certificate of analysis szükséges-e a beadáshoz?
a) a módosítás hatással lehet a vizsgálati alanyok biztonságára,b) a módosítás megváltoztathatja a vizsgálat elvégzését alátámasztó tudományos dokumentumok értelmezését,c) a módosítás a vizsgálók részére készített ismertetőt érinti, vagyd) az addigi vizsgálati eredmények az írásos tájékoztató módosítását teszik szükségessé.
29) Egy Magyarországon lefolytatott klinikai vizsgálatban feltétele-e az alanyként való részvételnek a magyar állampolgárság? Amennyiben nem, a külföldi állampolgárok hazánkban milyen feltételek teljesülése mellett vehetnek részt klinikai vizsgálatokban?
Az egészségügyi ellátásokra egyes jogviszonyok esetén csak a társadalombiztosítási szempontból belföldinek minősülő személyek jogosultak. Az egészségbiztosítás szempontjából a külföldi személyek egyes csoportjainál eltér az egészségügyi ellátásra való jogosultság.
Társadalombiztosítási szempontból belföldi:
- a Magyar Köztársaság területén a lakcímnyilvántartásba bejelentett lakóhellyel rendelkező magyar állampolgár,- a bevándorolt,- a letelepedett jogállású személy,- a menekültként elismert,- aki a szabad mozgás és a 3 hónapot meghaladó tartózkodás jogát a Magyar Köztársaság területén gyakorolja, és itt a jogszabálynak megfelelő, bejelentett lakóhellyel rendelkezik, valamint- a hontalan.
A kötelező egészségbiztosítás ellátásairól szóló 1997. évi LXXXIII. törvény (a továbbiakban: Ebtv.) 2. §-ának (1) bekezdése deklarálja, hogy az egészségbiztosítási ellátások közül az egészségügyi szolgáltatások - e törvény keretei között és az e törvény felhatalmazása alapján kiadott finanszírozási, vizsgálati és terápiás eljárási rendek figyelembevételével - az egészségi állapot által indokolt mértékben vehetők igénybe. Figyelemmel azonban az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról 2005. évi XCV. törvény (a továbbiakban: Gytv.) 3. § (5) bekezdésére, a klinikai vizsgálat kezdeményezőjének a klinikai vizsgálattal összefüggésben keletkezett károk megtérítésére - a kockázatoknak megfelelő - felelősségbiztosítási szerződést kell kötnie az Európai Gazdasági Térségben, illetve az Európai Közösséggel vagy az EGT-vel megkötött nemzetközi szerződés alapján az EGT tagállamával azonos jogállást élvező államban székhellyel, illetve telephellyel rendelkező biztosítóval. A felelősségbiztosításnak megfelelő fedezetet kell nyújtania a klinikai vizsgálattal kapcsolatosan esetlegesen érvényesítendő kártérítési követelésekre, tekintettel arra, hogy a kötelező egészségbiztosítás ellátásairól szóló 1997. évi LXXXIII. törvény (a továbbiakban: Ebtv.) 18. § (6) bekezdése szerint a kizárólag orvostudományi kutatás keretében nyújtott ellátások nem vehetők igénybe az E. Alap terhére.
Szükséges-e benyújtani a vizsgálati jelentéseket, amennyiben a Szponzor feltöltötte az EudraCT adatbázisba?
A vizsgálat befejezéséről szóló értesítést továbbra is minden esetben kérjük megküldeni.
30) A módosított klinikai guideline - revised Commission guideline on CTAs (Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial (2010/C 82/01)) - szerint már csak a vizsgálat globális befejezését kellene jelentenünk, a lokális, magyarországi befejezést nem. Jelentsük-e a vizsgálatok magyarországi befejezését, és ha igen, hogyan (Declaration of the end of trial form-on, vagy egy egyszerű levélben jelezve az LPLV dátumot)?
A 35/2005. (VIII.26) EüM rendelet 23. §-a szerint a vizsgálat befejezését követő 90 napon belül kell értesítést küldeni az OGYI-nak. Amennyiben a vizsgálat nemzetközi és magyarországi befejezése között ennél hosszabb idő telik el, szükséges a levélben történő értesítés.
31) A vizsgálati készítményekkel végzett klinikai vizsgálatok során alkalmanként előfordul, hogy a jóváhagyott vizsgálati tervtől a vizsgálóhelyen előzetes engedély nélkül eltérnek. Az eltérések jelentősége széles skálán mozog. Az ICH-GCP 3.3.7., 3.3.8., 4.5.2, 4.5.4 és 4.10.2. részei általános útmutatást adnak számunkra a protokolltól való eltérés eseteit és teendőit illetően, azonban a hazai rendelkezések nem adnak pontos útmutatást az etikai és hatósági bejelentéskor követendő eljárás tekintetében. A 235/2009. (X.20.) Korm. Rendelet 28.§ (2) felhatalmazza az engedélyező hatóságot, hogy ellenőrizze, a klinikai vizsgálati engedélyben és a vizsgálati tervben előírtak szerinti folytatását. Értelmezésünk szerint a 35/2005. (VIII.26) EüM rendelet 29. § (5) érinti a felvetett kérdésünket, azonban gyakorlati utasítást nem ad számunkra: “az engedélyezett klinikai vizsgálat alatt a vizsgálati alanyok és a nyilatkozattételre jogosult személyek, a vizsgálók, az ETT-KFEB, a vizsgálatot végző szolgáltató vezetője, illetve az IKEB panasszal fordulhatnak az OGYI-hoz, ha megítélésük szerint a klinikai vizsgálatot az engedélyben, illetve a vizsgálati tervben előírtaktól eltérően folytatják”. Fentiek miatt szakmai-etikai útmutatást kérünk Önöktől a vizsgálati tervtől való eltérés hazai hatósági, etikai jelentésének módjával, folyamatával kapcsolatban.
5.16.2. A megbízó köteles haladéktalanul értesíteni minden érintett vizsgálatvezetőt / intézményt és a felügyeleti hatóságo(ka)t minden olyan észlelésről, amely kedvezőtlenül befolyásolhatja a vizsgálatba bevont személyek biztonságát, kihathat a vizsgálat lebonyolítására, vagy megváltoztathatja az IFT/FEB vizsgálat folytatására vonatkozó jóváhagyását/kedvező véleményét.5.20.2. Ha a vizsgálat menetének monitorozása és/vagy a vizsgálat ellenőrzése (audit) során megállapítható, hogy valamely vizsgálatvezető / intézmény súlyos mértékben és/vagy tartósan nem tartja be az előírásokat, a megbízónak le kell állítania a vizsgálatvezető / intézmény vizsgálatban való részvételét. Ha egy vizsgálatvezető / intézmény vizsgálatban való részvételét az előírások be nem tartása miatt szüntetik meg, a megbízónak erről haladéktalanul értesítenie kell a felügyeleti hatóságo(ka)t.