Mellékhatás-bejelentések minősége

Az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI) fokozott figyelmet fordít a EV-en keresztül a jogosultaktól érkező mellékhatás-jelentések minőségének ellenőrzésére. Az alábbiakban a legjellemzőbb típushibákra hívjuk fel a figyelmet, melyek megnehezítik a jelentésekben található adatok feldolgozását, illetve meghamisítják vagy lehetetlenné teszik a szignáldetekciós tevékenységet.

Kérjük a jogosultakat, hogy a jelentés elektronikus küldése előtt minden esetben ellenőrizzék a követelményeknek való megfelelést, mivel ezeket a hibákat nem szűri ki és a hibás jelentéseket nem utasítja vissza automatikusan a rendszer.

 

1. A strukturált mezők és az esetleírás tartalmának eltérése

Jellemző hiba, hogy az esetleírás olyan információkat is tartalmaz, amelyek nem kerültek be a megfelelő strukturált mezőbe (pl. beteg kórtörténetére, régebben szedett gyógyszereire vonatkozó adatok, mellékhatások, teszteredmények), vagy a strukturált mezőkben és az esetleírásban található információ egymásnak ellentmond.

A EudraVigilance-ben a mellékhatás-jelentésekre való szűrés és a szignáldetekció a strukturált mezők használatával valósul meg, ezért minden információt, amit lehetséges, fel kell venni strukturált módon is, nem elég a narratívban utalni rá. Ez fordítva is igaz; az eset összefoglaló leírásának tartalmaznia kell az összes strukturált mező tartalmát. Ezen túlmenően, a narratívban kell megjelennie azoknak az információknak is, amelyeket nem lehet strukturáltan felvenni. Utóbbi esetben kérjük, hogy ne próbálják meg a jogosultak ezeket az információkat minden áron kódolni (pl. terápiás csoportot felvenni a hatóanyag neve helyett, ha a pontos hatóanyag nem ismert), mert az szintén hibás kitöltéshez vezet. Kérjük, küldés előtt ellenőrizzék, hogy nem tartalmaz‑e ellentmondást a jelentés a strukturált mezők és a narratív tartalmára vonatkozóan.

2. Utánkövető információ megjelenítése

Utánkövető információ érkezése esetén az esetleírás már meglévő szövegét frissíteni kell az érkezett információval úgy, hogy kerek, egész leírást alkosson. Ezen kívül a szöveg végén azonban kérjük minden esetben jelezni az utánkövető információ érkezésének időpontját, majd ezt követően kérjük listázni az összes újonnan beérkezett információt. A strukturált mezőket az új adatoknak megfelelően szintén frissíteni szükséges.

3. Mellékhatást nem tartalmazó jelentések beküldése

A GVP Module VI-ban és az ICH E2A irányelvben leírtakkal összhangban azok az egyedi mellékhatás-bejelentések, amelyekben nem szerepel nemkívánatos reakció, invalid bejelentésnek számítanak. Az Intézet nem kéri azon jelentések beküldését, melyekben a gyógyszert alkalmazó nem tapasztalt mellékhatást (pl. túladagolás, helytelen gyógyszerhasználat, gyógyszerelési hiba előfordulása mellékhatás nélkül, terhesség alatti gyógyszer-expozíció az anyára vagy a magzatra gyakorolt káros hatás nélkül, stb.). Ezeket az eseteket a jogosultaknak gyűjtenie kell, és az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentésekben kell elemeznie. Kérjük, fontolják meg azon bejelentések küldését is, melyben a konkrét mellékhatás nem, csak annak következménye ismert (pl. műtét, kórházi felvétel, stb.). Ezekben az esetekben megkérdőjelezhető a bejelentés validitása, hiszen a 4 alapvető kritérium közül az egyikkel kapcsolatban (mellékhatás) nem rendelkezünk pontos információval.

4. Esetek nullifikációja

Több esetben tapasztaltuk, hogy a jogosultak indokolatlanul nullifikáltak bejelentéseket. Még súlyosabb hiba, hogy bizonyos esetekben a nullifikált jelentést ezt követően új azonosítóval ismételten létrehozták.

Kérjük a jogosultakat, hogy bármely riport nullifikálása előtt figyelmesen tanulmányozzák át a GVP Module VI vonatkozó fejezetét, és körültekintően járjanak el, mert a technikai validálás nem ellenőrzi a nullifikáció jogosságát.

Amennyiben duplikátum-jelentések egyikét kívánja a jogosult nullifikálni, szükség van a fennmaradó eset frissítésére a másik esetben szereplő többlet információval. Ha ennek során a jogosult tudomására új információ jut, akkor utánkövető jelentést (follow-up report), más esetben módosítást (amendment report) kell küldeni. A megmaradó esetben mindig fel kell tüntetni a nullifikált eset azonosítóját a duplikátumok között („other identifiers in previous transmissions”).
(ekkor a nullifikációval egyidejűleg a frissített esetről utánkövető riportot kell benyújtani), vagy annak megerősítésére, hogy a fennmaradó eset a duplikátumból származó összes releváns információt már tartalmazza.

5. Nincs összefüggés a reakció kialakulása és a beteg által szedett gyógyszerek között

Amennyiben sem a bejelentő, sem a jogosult nem tételez fel összefüggést a beteg által szedett gyógyszerek és a mellékhatás kialakulása között, akkor a jelentést nem kell elküldeni a hatóságoknak. Ez minden típusú bejelentésre vonatkozik, spontánra, beavatkozással nem járó vizsgálatból származó vagy a szakirodalomban talált esetre egyaránt. Bár spontán bejelentés esetén általában feltételezhető az összefüggés gyanúja, ha a bejelentő azt cáfolja, helytelen azt a jogosult által automatikusan összefüggőnek venni. Ugyancsak helytelen gyakorlat a halálos kimenetelű eseteket automatikusan összefüggőnek értékelni, hiszen sok esetben az alapbetegség progressziójáról van szó. Kérjük, ilyen helyzetekben mindig körültekintően járjanak el, és a rendelkezésre álló adatok orvosi értékelése alapján döntsenek az ok-okozati összefüggés lehetőségéről.

6. Betegtámogató programokból származó mellékhatás-bejelentések

Számos gyenge minőségű, rosszul dokumentált, az összefüggés szempontjából kétes vagy értékelhetetlen mellékhatás-bejelentés érkezik betegtámogató programokból. Ezek szükségtelen „zajt” képeznek a mellékhatás-adatbázisokban, anélkül, hogy bármilyen releváns információt közvetítenének.

Kérjük a jogosultakat, amennyiben ilyen programot indítanak Magyarországon, és abból mellékhatás-gyűjtést terveznek, illetve mellékhatás-bejelentésre számítanak, már a program megkezdése előtt teremtsék meg annak a feltételeit, hogy jó minőségű, részletes, megfelelően dokumentált jelentéseket tudjanak a hatóságnak küldeni. Kérjük, mellőzzék a minimális információt tartalmazó első (initial) jelentéseket, ilyen esetekben a lehető legrövidebb időn belül történjen meg az utánkövetés, és csak ezt követően továbbítsák a jelentéseket a hatóságok részére. Ez alól csak az jelent kivételt, ha az utánkövetés nem hajtható végre a valid eset beküldési határideje előtt. Már a program megkezdése előtt gondoskodjanak róla, hogy lehetőség legyen a betegektől származó bejelentés orvosi megerősítésére.

Továbbá, az ilyen adatgyűjtés kapcsán a jogosult kötelezettsége, hogy minden esetben értékelje az összefüggést a gyógyszer alkalmazása és a mellékhatás kialakulása között. Ha sem a bejelentő, sem a jogosult nem feltételez összefüggést, az esetet nem kell jelenteni.

7. Klinikai vizsgálatból származó mellékhatások spontánként történő jelentése

Továbbra is számos olyan esettel találkozik a Farmakovigilancia Főosztály, melyek klinikai vizsgálatban fordultak elő, és melyben a gyanúsított gyógyszerek között vizsgálati készítmények szerepelnek (akár blinded vagy placebo).

A 35/2005. (VIII. 26.) EüM vagy az 536/2014/EU rendelet hatálya alá eső klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások csak akkor jelentendők spontán mellékhatásként, ha kizárólag a vizsgálaton kívüli készítmény (non-investigational medicinal product/auxiliary authorised medicinal product) vagy a beteg által szedett egyéb, a klinikai vizsgálati protokollban nem szereplő gyógyszer gyanúsítható, és kizárható ezek kölcsönhatása a vizsgálati készítménnyel* (investigational medicinal product). A bejelentés típusa ezekben az esetekben spontán riport. Ha kizárólag a vizsgálati készítmény vagy vele együtt egyéb készítmények is gyanúsíthatók, akkor az eset nem jelentendő spontánként az EVHUMAN azonosítóra, a jelentési kötelezettségeket ebben az esetben a 35/2005. (VIII. 26.) EüM és az 536/2014/EU rendelet határozza meg. Az Intézeten belül a vizsgálati készítményekkel kapcsolatos mellékhatás-bejelentésekkel a Klinikai Vizsgálatok Főosztály foglalkozik, további tájékoztatás tőlük kérhető.

Számos esetben tapasztalható, hogy a vizsgáló nem feltételez összefüggést a vizsgálati készítmény és a kialakult reakció között és a szponzor egyetért az értékeléssel, azonban a jogosult hibás eljárásrendje miatt azt mégis felveszik a strukturált mezőbe gyanúsított készítményként (bár a narratívban jelzik, hogy nincs összefüggés a vizsgálati készítménnyel). Ezek a jelentések megnehezítik a szignáldetekciót, hamis szignálokat generálnak. Kérjük, hogy az ilyen jellegű hibákat (akár az eljárásrendben, akár a mellékhatás-feldolgozó szoftverben) mielőbb javítsa a jogosult. Mivel a gyanúsítottként hibásan vizsgálati szert tartalmazó spontán jelentéseket az EMA nem fogja visszautasítani, mert a technikai validációnak megfelelnek, ezért az Intézet egyedüli eszköze ismételt nem megfelelőség észlelése esetén az Inspektorátus figyelmének felhívása az előírások folyamatos megszegésére.

*Vizsgálati készítmény (investigational medicinal product): aktív hatóanyag vagy placebo, gyógyszerformában elkészítve, amelyet klinikai vizsgálatban vizsgálnak vagy referencia (összehasonlító) készítményként használnak, ideértve azokat a készítményeket is, amelyek már rendelkeznek forgalomba hozatali engedéllyel, de az elfogadott alkalmazási előírástól eltérően, illetve más kiszerelésben vagy csomagolásban használnak, vagy az elfogadott alkalmazási előírásban foglalt indikációtól eltérő indikációban használják, vagy ha a már forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszerrel kapcsolatos további adatok gyűjtésére használják.

8. Irodalmi esetek feldolgozása

A gyógyszerek biztonsági profilját befolyásoló információk egyik fontos forrása a tudományos és orvosi szakirodalom.

Nem szükséges jelenteni az irodalomban talált esetet:

• ha a gyanúsított hatóanyag és az adott cikk forrása szerepel az Európai Gyógyszerügynökség irodalomfigyelés-szolgáltatása kapcsán az Európai Gyógyszerügynökség által közzétett hatóanyag- ill. irodalomlistán, a referencia adatbázisokban indexált irodalmat is beleértve,
• ha a gyanúsított gyógyszer beazonosíthatóan egy másik cég készítménye, pl. ha a gyógyszer márkaneve szerepel a cikkben,
• ha a cikk által felölelt periódusban a jogosult az érintett hatóanyagot tartalmazó készítményét nem forgalmazta Magyarországon, azaz bizonyítható, hogy a betegek nem kaphatták azt,
• ha a cikk összesített gyógyszerbiztonsági adatokra utal**, és nem azonosítható egyértelmű kapcsolat a betegek, az általuk szedett gyógyszerek és az elszenvedett mellékhatások között. Az ilyen cikkekből származó új, jelentős eredményeket nem szükséges egyedi esetként jelenteni, hanem a következő PSUR-ban kell tárgyalni azokat,
• ha a cikk írója nem feltételez összefüggést a beteg által szedett gyógyszer és a mellékhatás kialakulása között, és a jogosult egyetért ezzel a feltételezéssel.

Az Intézet álláspontja szerint a szakirodalomban talált esetleírások az összefüggés szempontjából (!) nem kezelhetők spontán bejelentésként, mert céljuk nem feltétlenül a gyógyszer által okozott mellékhatások tárgyalása, az összefüggés bemutatása. Sokszor a feltételezett mellékhatás csak „mellékesen” jelenik meg a közleményben, nem ez a publikáció elsődleges célja. Ezért kérjük a jogosultakat, hogy a szakirodalomból származó mellékhatás-bejelentések esetén, ha a cikk írója nem tette meg, minden esetben értékeljék az összefüggést a beteg által szedett gyógyszer és a mellékhatás kialakulása között, és nemleges eredmény esetén ne jelentsék az esetet a hatóságoknak.

Amennyiben a jogosultnak kétsége van az esetleges összefüggést illetően, vagy ellentmondásos adatokat tartalmaz a közlemény a mellékhatással kapcsolatban, kérjük, lehetőleg az első jelentés elkészítése előtt vegye fel a kapcsolatot a cikk szerzőjével a részletek tisztázása érdekében.

**Példák aggregált esetekre:

Ha több beteg szerepel a cikkben és több gyanúsított gyógyszer, azonban nem állapítható meg, hogy melyik beteg melyik gyógyszert kapta, és kinél alakult ki ettől mellékhatás, ez esetben nem kérjük az eset bejelentését. (Pl. 10 beteg kapott szimvasztatint vagy atorvasztatint és egy betegnél alakult ki súlyos mellékhatás.)

Hasonlóan nem kérjük az eset jelentését, ha csak a hatóanyagcsoport ismert, a konkrét hatóanyag ismerete nélkül. (Pl. 10 beteg kapott fluorokinolont és egy betegnél alakult ki súlyos mellékhatás.)

Az irodalmi eset feldolgozásának további szempontjai:

A bejelentés narratívjának a cikk világos és tömör összefoglalóját kell tartalmaznia, angol nyelven.

Ha több gyógyszer/hatóanyag szerepel a cikkben, azokat kell gyanúsított gyógyszerként jelenteni, amiket a cikk szerzője kifejezetten gyanúsít, azaz összefüggésbe hoz egy vagy több mellékhatás kialakulásával. Amennyiben a mellékhatás kialakulása szempontjából releváns periódusban egyszerre több készítményt is szedett a beteg, és a gyanúsítható gyógyszerek között a jogosult készítményén kívül más gyógyszerek is szerepelnek, ezeket is gyanúsítottként kell felvenni és tárgyalni a bejelentésben, helytelen pusztán a jogosult készítményére összpontosítani.

Ha a közlemény alapján a beteg több készítményt kapott egymás után időrendben, a cégnek a saját gyógyszerére és az általa kiváltott mellékhatásra kell fókuszálnia és ezt kell értékelnie, azonban ez esetben is a teljes cikket kell feldolgozni, tehát a narratívban szerepelnie kell a korábban és később kapott gyógyszereknek is, abban az esetben, ha ezek relevánsak az összefüggés értékelése szempontjából.

Ha a beteg kezelésekor több, időben elkülönülő gyógyszer-mellékhatás pár kerül leírásra, ezeket szükség szerint több mellékhatás-bejelentésként kell kezelni. Az egyes eseteket egymáshoz kell kapcsolni.

Ha a cikkben több beazonosítható betegről van említés, mindegyik betegnek külön esetet kell létrehozni és ezeket egymáshoz kell kapcsolni. Egy bejelentés csak egy beteget tartalmazhat és ismertnek kell lennie legalább egy beteget azonosító adatnak (pl. életkor, nem, korcsoport, stb.). A jelentésnek tartalmaznia kell a betegre vonatkozó lehető legteljesebb, a mellékhatás szempontjából releváns orvosi információt.

A bejelentés forrásaként (primary source) az első szerzőt vagy a levelező szerzőt kell megjelölni.

Az irodalmi esetek hivatkozásainak helyes megadása – többek között – a duplikát esetek kiszűrése során jelent nagy segítséget. Kérjük a jogosultakat, hogy a hivatkozásokat minden esetben a Vancouver előírásoknak megfelelően adják meg.

Az Intézet a jövőben is kiemelt hangsúlyt fektet a hozzá beérkező mellékhatás-jelentések minőségének ellenőrzésére. Az eset értékelését, illetve a szignáldetekciós tevékenységet megzavaró vagy lehetetlenné tevő hibák észlelésekor felveszi a kapcsolatot a jogosulttal a beküldött eset javítása érdekében. Ha a hibák ezen tájékoztató, illetve a javításra való felszólítás ellenére továbbra is fennállnak, vagy ismételten előfordulnak, az Intézet fontolóra veszi, hogy szükség van-e további intézkedésre (farmakovigilancia inspekció) az érintett jogosulttal szemben.