A CMDh gyakorlati útmutatója a nemzeti/MRP/DCP eljárás során engedélyezett készítmények forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára a nitrozamin szennyezésre vonatkozó, a 726/2004/EK rendelet 5 (3) cikkelye szerinti eljárással összefüggésben
2021. április
CMDh/412/2019, Rev.9
A 726/2004/EK rendelet 5 (3) cikkelye szerinti eljárást követő ajánlás értelmében a forgalomba hozatali engedély jogosultjait felkérik, hogy értékeljék a kémiai szintézissel előállított, vagy biológiai hatóanyagokat tartalmazó humán gyógyszerekben a nitrozamin szennyeződés jelenlétének kockázatát. Ezt az értékelést három egymást követő lépésben kell elvégezni:
1. lépés: Kockázatelemzés
2. lépés: Kockázatértékelés (magában foglalja a megerősítő vizsgálatokat is)
3. lépés: A forgalomba hozatali engedély módosítása
Azoknak a gyógyszereknek, amelyek 2019. szeptember 26. után kaptak forgalomba hozatali engedélyt, de az engedélyezési eljárás során a kockázatelemzés nem képezte részét az értékelésnek, a Felhívás kérelmezőknek dokumentumban megszabott határidőknek kell megfelelniük.
Ez a gyakorlati útmutató a „Kérdések és válaszok a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára a 726/2004 (EK) rendelet 5(3) cikkelye szerinti felülvizsgálat alapján megfogalmazott, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekben előforduló nitrozamin szennyezésről alkotott CHMP vélemény végrehajtásával kapcsolatban” című dokumentummal összhangban készült annak érdekében, hogy bemutassa a kért kockázatelemzés végrehajtásához szükséges lépéseket, valamint további útmutatást nyújtson ezekkel kapcsolatosan, különösen a nemzeti engedéllyel (nemzeti/DCP/MRP) rendelkező termékek vonatkozásában. Mindhárom lépéssel kapcsolatosan megtalálhatóak a már megfogalmazott kérdések és válaszok is. További részletek a megerősítő vizsgálatok elvégzéséről és a szükséges forgalomba hozatali engedély módosításról később kerülnek közlésre ebben, a folyamatosan frissülő dokumentumban. Továbbá szükség esetén a forgalomba hozatali engedély jogosultjai, vagy a hatóanyaggyártók, késztermékgyártók által feltett kérdések is bekerülnek majd ebbe a dokumentumba.
1. lépés – kockázatelemzés
A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak el kell végezni a kémiai szintézissel előállított, vagy biológiai hatóanyagot tartalmazó gyógyszereik kockázatértelemzését. A gyógyszerek kockázatértelemzésének sorrendjét a korábban közzétett „Kérdések és válaszok a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára a 726/2004 (EK) rendelet 5(3) cikkelye szerinti felülvizsgálat alapján megfogalmazott, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekben előforduló nitrozamin szennyezésről alkotott CHMP vélemény végrehajtásával kapcsolatban” című dokumentumban foglaltak szerint kell meghatározni, majd az eredményeket az erre a célra létrehozott templát használatával kell beküldeni gyógyszerenként, azonnal, ahogy azok elkészültek. A forgalomba hozatali engedély jogosultjai kötelesek az összes termékükre vonatkozó kockázatelemzés következtetéseit a kémiai szintézissel előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek esetén 2021.03.31-ig, a biológiai hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek esetén pedig 2021.07.01-ig benyújtani az alábbiak szerint.
1.1) Hogyan kell benyújtani a kapott eredményeket a nemzeti hatóságnak?
Két templát készült az eredmények beadásához, egy a „nem azonosítható kockázat” és egy a „azonosított kockázat” esetére. Az egyes gyógyszerekre vonatkozó templátokat el kell küldeni valamennyi nemzeti hatóságnak, ahol az adott készítmény engedéllyel rendelkezik, amint az egyedi kockázatelemzés befejeződik:
-E-mailen becsatolt mellékletként (a szükséges email címek megtalálhatóak az eredeti angol nyelvű szöveg mellékletében - Advice from CMDh) Bejelentéseiket a nitrozamin@nngyk.gov.hu e-mail címen várjuk.
- A tárgysornak tartalmaznia kell az „Outcome of risk assessment nitrosamines – step 1” címet, a “no risk” vagy “potential risk” megállapítást, valamint MRP/DCP esetén a nemzetközi eljárás számát. A hatóságok által a nemzeti weboldalakon adott útmutatásokat is figyelembe kell venni (lásd az eredeti angol nyelvű szöveg mellékletét Advice from CMDh).
A kockázatelemzési dokumentumokat nem kell benyújtani a hatóságoknak, de kérésre rendelkezésre kell állniuk.
Az Excel táblázatot nem kell minden egyes bejelentéssel elküldeni, hanem a forgalomba hozatali engedély jogosult összes termékére vonatkozóan a kockázatelemzés végén, vagy valamely tagállam kérésére lehet benyújtani.
1.2) Benyújthatjuk-e egy templáton több készítményre vonatkozóan a Step 1 kockázatelemzés kimeneteléről szóló nyilatkozatot?
Igen, amennyiben a kockázatelemzés kimenetele megegyezik az összes templáton szereplő készítmény esetében, de figyelembe kell venni az esetleges nemzeti követelményeket, ahogy erre a gyakorlati útmutató korábban is utalt. Ezeket a nemzeti követelményeket nem írja felül az az általános lehetőség, amelyet a CMDh megállapít.
Amennyiben több MRP/DCP termék esetén közös templátot nyújt be, az email tárgyába a következőket írja: “Outcome of risk assessment nitrosamines – Step 1” és “no risk” vagy “potential risk”. Az MRP/DCP eljárásszámokat ebben az esetben ne szerepeltessék a tárgysorban. Az email szövegében viszont minden egyes készítményre vonatkozóan meg kell jelölni az engedély számát (OGYI-T szám), illetve MRP/DCP esetén a nemzetközi eljárás számát.
1.3) El kell végezni a kockázatelemzést azokra a termékekre vonatkozóan is, amelyek nincsenek még forgalomban, vagy elegendő ilyen esetben egy nyilatkozatot benyújtani, hogy piacra helyezés előtt elvégezzük majd?
A kockázatelemzést MINDEN termék esetében el kell végezni, amelyre a nitrozamin „Kérdések és válaszok a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára a 726/2004 (EK) rendelet 5(3) cikkelye szerinti felülvizsgálat alapján megfogalmazott, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekben előforduló nitrozamin szennyezésről alkotott CHMP vélemény végrehajtásával kapcsolatban” című dokumentum vonatkozik, függetlenül attól, hogy forgalomban van-e, vagy sem.
1.4) Radiogyógyszerekre vonatkozóan is el kell végezni a kockázatelemzést?
Igen, a radiogyógyszerekre is vonatkozik az előírás.
1.5) A felülvizsgálati felhívás vonatkozik a hagyományos növényi gyógyszerekre és a homeopátiás szerekre is?
A 726/2004/EK rendelet 5 (3) cikkelye szerinti eljárás során megfogalmazott alapelveknek – például kockázatértékelés, határértékek, kiindulási okok tekintetében – minden az Európai Unióban forgalmazott, illetve az Unióban forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszernek meg kell felelnie. Ugyanakkor a felülvizsgálati felhívás egyelőre nem vonatkozik a hagyományos növényi gyógyszerekre és a homeopátiás szerekre. Ez azonban később, a megszerzett tapasztalatoktól függően változhat.
1.6) Mi a követendő megközelítés az új és a folyamatban levő forgalomba hozatali engedélyezési eljárások esetén?
A nitrozamin szennyezés lehetséges jelenlétét a forgalomba hozatali engedélyezési eljárásokban az alábbiak szerint kell értékelni:
- A kérelem benyújtásakor:
o A kérelmezőnek be kell nyújtani egy kockázatelemzést a nitrozamin „Kérdések és válaszok a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára a 726/2004 (EK) rendelet 5(3) cikkelye szerinti felülvizsgálat alapján megfogalmazott, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekben előforduló nitrozamin szennyezésről alkotott CHMP vélemény végrehajtásával kapcsolatban” című dokumentumban megfogalmazott 1. lépésre vonatkozó alapelveknek megfelelően
o Amennyiben ennek alapján felmerül a nitrozamin jelenlétének kockázata, a kérelmezőnek mellékelni kell a kockázatértékelést, melyben tárgyalja a szennyező jelenlétének a készítmény előny-kockázat arányára gyakorolt hatását, illetve részletezi a kockázatcsökkentő stratégiát. Ezen kívül be kell nyújtani a megerősítő vizsgálatok elvégzésére vonatkozó tervet, ahogy ez a nitrozamin „Kérdések és válaszok a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára a 726/2004 (EK) rendelet 5(3) cikkelye szerinti felülvizsgálat alapján megfogalmazott, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekben előforduló nitrozamin szennyezésről alkotott CHMP vélemény végrehajtásával kapcsolatban” című dokumentum 2. lépésre vonatkozó részében szerepel.
o Abban az esetben, ha a kérelmező nem nyújtotta be a kockázatelemzést, illetve szükség esetén a megerősítő vizsgálatokra vonatkozó tervet a forgalomba hozatali engedély iránti kérelemmel egyidőben, úgy ezt az értékelési eljárás során kell megtennie.
- A kérelem elbírálása során:
o Amennyiben a kérelmező nem nyújtotta be a kockázatelemzést a forgalomba hozatali engedély iránti kérelemmel egyidőben, úgy ezt az értékelési eljárás során kell ezt megtennie, amit a hatóság „major objection”-ként jelez. (Ez minden készítményre vonatkozik, leszámítva az ICH M7 iránymutatásban felsorolt kivételeket.) Amennyiben a nitrozamin szennyezés jelenlétének kockázata fennáll, úgy a megerősítő vizsgálatokkal alátámasztott, megfelelően dokumentált kockázatértékelést az elbírálás során kiküldött 106. napi kérdésekre adott válasz részeként kell benyújtani.
o Ha a kérelmező a készítmény kedvező előny-kockázat profilját nem tudja megfelelő információval és indokolással alátámasztani az eljárásnak ebben a szakaszában (106. napig), akkor az eljárást mindaddig clock stop-ban kell tartani, míg a szükséges adatok benyújtásra nem kerülnek.
o Valamennyi fennmaradó kérdést szükséges tisztázni mielőtt megszületik a forgalomba hozatali engedély megadására vonatkozó végső állásfoglalás (210. napig).
o Amennyiben a nitrozamin szennyezés lehetséges jelenlétének kérdése a végső állásfoglalás idején (210. napon) még mindig nem tisztázott, akkor ezt a hatóság figyelembe veszi az előny-kockázat értékelés során, illetve ez hatással lehet a forgalomba hozatali engedély megadására.
A megerősítő vizsgálatokkal kapcsolatos további tudnivalók tekintetében a „Kérdések és válaszok a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára a 726/2004 (EK) rendelet 5(3) cikkelye szerinti felülvizsgálat alapján megfogalmazott, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekben előforduló nitrozamin szennyezésről alkotott CHMP vélemény végrehajtásával kapcsolatban” című dokumentumban foglaltak az irányadók.
1.7) Hogyan kell eljárni az új, illetve folyamatban levő MRP/RUP eljárások, illetve line extension (családbővítés) esetében?
Általában nem szükséges kockázatelemzést benyújtani MRP, RUP, vagy családbővítési (line extension) kérelem indítása esetén. Ehelyett a kockázatértelemzés eredményét kell a forgalomba hozatali engedély jogosultjának minden olyan tagállam engedélyező hatóságához benyújtania, ahol a termék eredetileg engedéllyel rendelkezik. Az erre vonatkozó határidő a nitrozamin „Kérdések és válaszok a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára a 726/2004 (EK) rendelet 5(3) cikkelye szerinti felülvizsgálat alapján megfogalmazott, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekben előforduló nitrozamin szennyezésről alkotott CHMP vélemény végrehajtásával kapcsolatban” című dokumentumban került meghatározásra. Mindazonáltal, a terméktől függően bizonyos esetekben az RMS, vagy bármelyik CMS kérheti a kockázatelemzés benyújtását az eljárás során, például olyan változtatások bevezetése esetén, melyek hatással lehetnek a nitrozamin szennyező kialakulásának a CHMP által meghatározott kiindulási okaira. (Lásd a „Kérdések és válaszok a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára a 726/2004 (EK) rendelet 5(3) cikkelye szerinti felülvizsgálat alapján megfogalmazott, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekben előforduló nitrozamin szennyezésről alkotott CHMP vélemény végrehajtásával kapcsolatban” című dokumentumot erre vonatkozóan.)
1.8) A dosszié melyik részében kell a kockázatelemzés eredményét és a kockázatértékelést elhelyezni?
A kockázat elemzés eredményét a Module 1 mellékleteként kell benyújtani, illetve erre mutató hivatkozást szükséges elhelyezni a Module 3 - 3.2.P.5.6 fejezetében (Justification of specification). A kockázatértékelést a Module 3.2 fejezetnek kell tartalmaznia.
1.9) Amennyiben a step 1 értékelés során, mikor még nem állt rendelkezésre minden szükséges adat, nitrozamin szennyezés lehetséges kockázata került megállapításra, de később beigazolódott, hogy valójában nincs kockázat, be lehet-e nyújtani egy újabb step 1 templátot a korábbi „risk identified” templátot „no risk identified” templátra cserélve?
Nem, a step 1 kockázatelemzés végeredményét csak egyszer lehet benyújtani. Amennyiben a kockázatelemzés során lehetséges kockázatot állapítottak meg, azonnal el kell kezdeni az igazoló méréseket. Ezt mindenképpen fel kell tűntetni a step 1 templáton az igazoló mérések tervezett időpontjaival együtt. Ezért lehetőség szerint el kell kerülni azt, hogy még hiányzó adatok miatt ideje korán lehetséges kockázatot jelentő végeredményt nyújtsanak be.
1.10) Hogyan kell a módosításokat kezelni?
Módosítási kérelem benyújtásakor alapvetően nincs szükség a kockázatelemzés benyújtására. Ehelyett a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak a „Kérdések és válaszok a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára a 726/2004 (EK) rendelet 5(3) cikkelye szerinti felülvizsgálat alapján megfogalmazott, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekben előforduló nitrozamin szennyezésről alkotott CHMP vélemény végrehajtásával kapcsolatban” című dokumentumban meghatározott határidőkig kell a kockázatelemzés végeredményét benyújtaniuk minden olyan tagállamban, amelyben forgalomba hozatali engedéllyel rendelkeznek.
Mindazonáltal a módosítási kérelem értékelése során a hatóság feltehet kérdéseket valamely nitrozamin szennyezővel kapcsolatosan, amennyiben a szennyező jelenlétének lehetséges kockázata felmerült. Ellenkező esetben nem szükséges a 726/2004 (EK) rendelet 5(3) cikkelye szerinti eljárás követelményeire kitérni az értékelő jelentésben.
1.11) Mi a teendő, ha a forgalomba hozatali engedély kérelem elbírálását, vagy a felülvizsgálati felhívás lezárultát követően állapítanak meg nitrozamin kockázatot?
Ha a forgalomba hozatali engedélyezési eljárás vége, vagy a felülvizsgálati felhívás határideje után új potenciális nitrozamin kockázatot állapítanak meg, a forgalomba hozatali engedély jogosultjának azonnal meg kell kezdenie a késztermék tesztelését. Nitrozamin szennyező kimutatása esetén a forgalomba hozatali engedély jogosultjának haladéktalanul tájékoztatnia kell az illetékes hatóságokat a 3. lépésnél leírtak szerint, a vonatkozó módosítási kérelem benyújtásával.
A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak a hatóanyag- és késztermék gyártókkal együttműködve törekedniük kell a gyógyszer minőségének, annak teljes életciklusán át történő fenntartására. Ennek érdekében a kockázatelemzés és az igazoló mérések végeredményét felül kell vizsgálniuk abban az esetben, ha a nitrozamin szennyező kialakulásának okaival kapcsolatosan új információk állnak rendelkezésre.
2. lépés – engedélyezett késztermékek megerősítő vizsgálata
2.1) Mikor és hogyan kell a nitrozamin szennyezést megerősítő analitikai vizsgálatokat elvégezni?
A felülvizsgálati felhívás 2. lépésének részeként elvégzett megerősítő vizsgálatokat mindig a készterméken kell elvégezni. A megerősítő vizsgálatokkal kapcsolatos részletekért lásd a „Kérdések és válaszok a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára a 726/2004 (EK) rendelet 5(3) cikkelye szerinti felülvizsgálat alapján megfogalmazott, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekben előforduló nitrozamin szennyezésről alkotott CHMP vélemény végrehajtásával kapcsolatban” című dokumentum 3. és 8. kérdését.
2.2) Hogyan kell a megerősítő vizsgálatok eredményét benyújtani az érintett hatóságoknak?
Két templát készült erre a célra az eredménytől függően: „no nitrosamine detected” és „nitrosamine detected” megjelöléssel. Az egyes gyógyszerekre vonatkozó templátokat el kell küldeni valamennyi nemzeti hatóságnak, ahol az adott készítmény engedéllyel rendelkezik, amint az egyedi kockázatértékelés befejeződik:
− Egy e-mailben csatolt mellékletként (a szükséges email címek megtalálhatóak az eredeti angol nyelvű szöveg mellékletében - Advice from CMDh) Bejelentéseiket a nitrozamin@nngyk.gov.hu e-mail címen várjuk.
- nemzeti engedély esetén minden érintett nemzeti hatóságnak
- MRP/DCP engedély esetén az RMS-nek (másolatban a CMS-eknek)
- Centrális eljárásban engedélyezett gyógyszerek esetén az EMA-nak
− A tárgysornak tartalmaznia kell az „Outcome of confirmatory testing nitrosamines - Step 2” címet, valamint MRP/DCP esetén a nemzetközi eljárás számát. A hatóságok által a nemzeti honlapon adott útmutatásokat is figyelembe kell venni (lásd az eredeti angol nyelvű szöveg mellékletét Advice from CMDh).
Az OGYÉI a vizsgálati eredmények benyújtását minden esetben Cégkapun keresztül is kéri.
− Abban az esetben, ha a megerősítő vizsgálatok során beigazolódott valamely nitrozamin jelenléte, minden esetben be kell nyújtani a “Step 2 – Nitrosamine detected” templátot függetlenül a szennyező mért mennyiségétől.
A “Step 2- No nitrosamine detected” templátot csak abban az esetben kell benyújtani, ha a megerősítő vizsgálatok során nem mértek semmilyen nitrozamin szennyezőt.
− Abban az esetben, ha a megerősítő vizsgálatok során az elfogadható beviteli határértéket (AI – acceptable intake limit) meghaladó nitrozamin szennyezőt mértek, vagy a mért érték meghaladja az 1:100 000 élethosszra vetített rák kockázati értéket, a bejelentés során az alábbi alátámasztó dokumentumok benyújtása szükséges: ng-ban és ppm-ben kifejezett vizsgálati eredmények, időközi vizsgálati jelentés, mely tartalmazza a (feltételezett) kiváltó okot, kockázatkezelési terv és előny-kockázat értékelés, valamint a javasolt megelőző, javító intézkedések (CAPA). Ebben az esetben az excel formátumú Step 2 válasz templátot is szükséges kitölteni és benyújtani. MRP/DCP eljárások esetén az RMS értékeli az eredményeket, majd tájékoztatja a CMS-eket az értékelésének eredményéről. Így a CMS-eknek lehetőségük van megbizonyosodni arról, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja elvégezte a 2. lépést. A hatóságok ezek után döntenek a szükséges intézkedésekről.
Minden más esetben a kapcsolódó dokumentumokat csak a hatóság kérésére kell elérhetővé tenni.
Mivel a 2. lépés eredményének benyújtására használt templátot minden egyes termékre külön-külön ki kell tölteni, nem lehet több termék adatait egy közös templáton benyújtani.
Kérjük, vegye figyelembe az illetékes nemzeti hatóságok útmutatásait a minőségi hibás gyógyszerek és visszahívások bejelentésére vonatkozóan is!
2.3) Szükséges-e a kockázatértékelés (2. lépés) eredményeit benyújtani olyan termék esetében, amely jelenleg nincs forgalomban, vagy elegendő egy kötelezettségvállalási nyilatkozat arra vonatkozóan, hogy a készítmény piacra helyezése előtt ezt megtesszük?
A kockázatértékelést forgalmazásától függetlenül minden olyan készítmény esetében el kell végezni, amelynél az 1. lépés során kockázatot állapítottak meg. Mindazonáltal a nem forgalmazott termékeknél ez akadályba ütközhet, mivel előfordulhat, hogy nincs elérhető késztermék tétel az igazoló vizsgálatok elvégzéséhez. Kizárólag ebben az esetben fogadható el írásos kötelezettségvállalás benyújtása arra vonatkozóan, hogy az igazoló méréseket a forgalmazást megelőzően végzik majd el. A 2. lépés vizsgálatainak eredményeit és az összes szükséges módosítást, melyek a 3. lépés részét képezik, be kell nyújtani, és el kell fogadnia a hatóságnak mielőtt piacra kerülne a készítmény, még abban az esetben is, ha ez már a 2. és 3. lépés határideje után történik.
3. lépés – a forgalomba hozatali engedély módosítása
3.1) Milyen esetben szükséges módosítást benyújtani?
Kémiai szintézissel előállított hatóanyagokat tartalmazó készítmények esetén a 2. lépés szerinti megerősítő vizsgálatokat, valamint a szükséges, a forgalomba hozatali engedély módosítására vonatkozó kérelmek benyújtását legkésőbb 2022. szeptember 26-ig meg kell tenni.
Biológiai hatóanyagokat tartalmazó készítmények esetén a 2. lépés szerinti megerősítő vizsgálatokat, valamint a szükséges, a forgalomba hozatali engedély módosítására vonatkozó kérelmek benyújtását legkésőbb 2023. július 1-ig meg kell tenni.
A fent megjelölt módosítási beadványokra vonatkozó határidők betartása érdekében a 2. lépés szerinti megerősítő vizsgálatokat, és az ehhez kapcsolódó összes tevékenységet már a határidő előtt el kell végezni.
WS (WS: work sharing, azaz munkamegosztásos) eljárás kezdeményezése kifejezeten ajánlott minden olyan esetben, amikor ugyanaz a módosítás vonatkozik több nemzeti vagy MRP/DCP engedéllyel rendelkező gyógyszerre.
A 3. lépéshez tartozó módosítások benyújtásakor, kérjük, egy emailben jelezzék azt a hatóságoknak::
- nemzeti engedéllyel rendelkező termékek esetén az érintett nemzeti hatóságoknak
- MRP/DCP eljárás során engedélyezett termékek esetén az RMS-nek (másolatban a CMS-eknek)
A szükséges email címek az eredeti angol nyelvű szöveg mellékletében találhatók. Az OGYÉI esetében a nitrozamin@nngyk.gov.hu email cím használatát kérjük.Az email címzésében szerepeljen a “Submission of variation- nitrosamines - Step 3” megjelölés. Az értesítésnek tartalmaznia kell a termékre vonatkozó adatokat, illetve a vonatkozó módosítás benyújtásának időpontját. Ezen kívül a módosítás nemzeti eljárásszámát, vagy MRP/DCP esetén a nemzetközi eljárásszámát is meg kell adni.
